Imuninė prostatos vėžio terapija

Mūsų imuninė sistema yra tikri stebuklai - jie kontroliuoja mūsų gausias žarnyno bakterijas; jie kovoja su įsiveržusių virusų užtvankomis ir sėkmingai išnaikina daugumą vėžio formų dar prieš tai, kai tik tapo problema. Svarbūs atradimai imunoterapijos srityje per pastaruosius 20 metų paskatino reikšmingus naujus gydymo būdus, kurie dar labiau sustiprina imuninės sistemos funkciją.

Hero vaizdai / „Getty Images“

Imunoterapijos raida

Prieš peržiūrėdami prostatos vėžio imunoterapijos galimybes, atkreipkite dėmesį, kad kelyje į efektyvią imunoterapiją buvo daug klaidingų startų ir per ankstyvų pergalės deklaracijų. Pavyzdžiui, prieš 20 metų FDA patvirtino interleukiną 2 melanomai. Nepaisant tik 10% atsako dažnio ir labai toksiško poveikio, interleukinas 2 suteikė vilties žvilgsnį tuo metu, kai metastazavusi melanoma buvo visiškai beviltiška ir negydoma. Šis vaistas buvo nedidelis, bet viltingas būsimos, veiksmingesnės terapijos paskatinimas.

Dabar girdime dramatiškus pokyčius melanomos gydymo srityje. Pavyzdžiui, neseniai žiniasklaida mums liepė ruoštis prezidento Jimmy Carterio pabaigai - jo melanoma išplito į smegenis. Tada akivaizdus stebuklas - naujas imunoterapijos vaistas - padarė jį be vėžio. Šiuolaikinė imunoterapija beviltiškus atvejus gali paversti remisijomis.

Kaip atsirado radikalus progresas? Mūsų supratimas apie vidinę imuninės sistemos veiklą labai pagilėjo. Paprasčiau tariant, mes dabar žinome, kad imuninę sistemą sudaro trys pagrindiniai komponentai:

• Reguliuojančios ląstelės, vadinamos TReg, neleidžia per dideliam imuninės sistemos aktyvumui išnykti.
• „Killer-T“ ląstelės puola vėžines ląsteles ir jas užmuša.
• Dendritinės ląstelės veikia kaip detektorinės ląstelės, kurios pašalina ir nustato vėžį, o tada nukreipia imuninę sistemą, kad žinotų, kurias ląsteles sunaikinti. Dendritinės ląstelės, nustačiusios vėžį, nukreipia žudikas į namus ir puola vėžį.

Kerštas dėl prostatos vėžio

Prostatos vėžys buvo gana ankstyvas imuninės partijos dalyvis, kai 2010 m. FDA patvirtino „Provenge“. FDA patvirtinimas buvo paremtas atsitiktinių imčių, dvigubai aklu, placebu kontroliuojamo, klinikinio tyrimo rezultatais, kurie parodė, kad yra santykinė rizika. pacientų, vartojančių Provenge, mirties rizikos sumažėjimas 22%, susijęs su 4 mėnesių vidutinio išgyvenamumo pagerėjimu, palyginti su placebo grupe.

„Provenge“ veikia novatorišku metodu, kuris padidina dendritinių ląstelių aktyvumą. Kaip minėta anksčiau, dendritinės ląstelės yra imuninės sistemos „kraujo šunys“, galintys užuosti ir nustatyti vėžines ląsteles. „Provenge“ procesas remiasi kraujo ekstrahavimu leukaferezės būdu, kad būtų pašalintos dendritinės ląstelės. Tada šios ląstelės yra apdorojamos laboratorijoje, leidžiančios joms atpažinti prostatos rūgšties fosfatazę (PAP) - bendrą molekulinį požymį, esantį prostatos vėžio ląstelių paviršiuje. Suaktyvėjus, dendritinės ląstelės vėl įpilamos į paciento kraują, kur jos stimuliuoja žudikas T ląsteles, kad jos galėtų geriau identifikuoti ir užpulti vėžines ląsteles, nes joms buvo suteikta galimybė identifikuoti PAP paviršiaus ypatybes ir naudoti ją kaip taikinį.

„Provenge“ gali būti laikoma svarbiausia individualizuota vėžio terapija, nes dendritinės ląstelės filtruojamos iš kiekvieno paciento kraujo, laboratorijoje sustiprinamos siekiant užkirsti kelią prostatos vėžio ląstelėms, o tada vėl užkrėstos tam pačiam pacientui. Kad ir kaip įdomiai skambėtų ši technologija, gali būti netikėta išgirsti, kad gydytojai ir pacientai tik pamažu įšilo į „Provenge“ naudojimo idėją. Šis letargiškas požiūris į „Provenge“ įsisavinimą buvo netikėtas, kai „Provenge“ pirmą kartą pasirodė rinkoje, atsižvelgiant į daugybę imunitetą stiprinančių alternatyvių terapijų, tokių kaip „Graviola“, šiitake grybai, pau de arco ir „Essiac“ arbata, populiarumą. Kodėl turėtų būti dvejonių naudoti FDA patvirtintą imuninės terapijos tipą?

Kritika

Kritikai pabrėžė, kad „Provenge“ yra brangus ir kad vidutinis recipientas gyvena tik papildomus tris ar keturis mėnesius. Tačiau realiame vėžio terapijos pasaulyje (ne klinikinių tyrimų pasaulyje) tai neteisinga prielaida. Klinikiniuose tyrimuose dalyvaujantys vyrai nėra tipiški prostatos vėžiu sergantys pacientai, kuriems taikoma FDA patvirtinta terapija. Paprastai vyrai, kuriems atliekami klinikiniai tyrimai, serga daug pažengusia liga. Taip yra dėl to, kad pacientai atideda klinikinį tyrimą tol, kol standartinis gydymas nesėkmingas.

Todėl vyrų išgyvenimas klinikiniame tyrime paprastai būna gana trumpas, neatsižvelgiant į skiriamą gydymo tipą. Nepaisant to, bet koks vaistas, kuris, kaip įrodyta, prailgina išgyvenamumą tokiomis nepalankiomis aplinkybėmis, turi būti pasekmė. Štai kodėl vaistai, rodantys išgyvenimo pailgėjimą, gauna FDA patvirtinimą. Esmė ta, kad vaistai parodys geresnius rezultatus, kai jie bus naudojami vyrams gydyti ankstesniame etape.

Gydymas skirtingais etapais

Prielaida, kad Provenge turi didesnį poveikį, kai jis yra naudojamas prostatos vėžiui gydyti ankstesniame etape, buvo ištirta iš naujo analizuojant pirminius duomenis, kurie leido FDA patvirtinti Provenge. Pakartotinė analizė parodė, kad vyrams, sergantiems ankstyvos stadijos liga, išgyvenamumas buvo žymiai ilgesnis. Tiesą sakant, išgyvenimo pailgėjimas vis labiau išaugo, kai anksčiau buvo pradėtas „Provenge“.

Atliekant šią analizę, buvo įvertintos keturios vyrų grupės, suskirstytos pagal skirtingus PSA lygius gydymo „Provenge“ pradžioje: vyrai, kurių PSA lygis buvo mažesnis nei 22, vyrai, kurių PSA - nuo 22 iki 50, vyrai, kurių PSA - nuo 50 iki 134, ir vyrai kai PSA yra didesnė nei 134.

Žemiau esančioje lentelėje apibendrinamas vyrų, gydytų Provenge, išgyvenamumas, palyginti su placebą vartojusiais vyrais, padalytas iš PSA lygio Provenge pradžioje. Grynasis išgyvenamumo skirtumas (mėnesiais) tarp Provenge ir placebo yra nurodytas paskutinis.

PSA lygis

≤22

22–50

50–134

>134

Pacientų skaičius

128

128

128

128

Kerštas

41.3

27.1

20.4

18.4

Placebas

28.3

20.1

15.0

15.6

Išgyvenimo skirtumas

13.0

7.1

5.4

2.8

Pacientai, suskirstyti pagal PSA, sugrupuoti pradžioje keršto (išgyvenimas mėnesiais)

Kaip parodo lentelė, išgyvenimo pranašumas egzistavo visose Provenge gydomose grupėse, palyginti su placebu gydytais vyrais. Vis dėlto išgyvenamumas pagerėjo daugiausia vyrams, kurie „Provenge“ pradėjo tada, kai PSA buvo mažiausias. Vyrai, kurie pradėjo vartoti „Provenge“, kai jų PSA buvo jaunesnis nei 22 metų, gyveno 13 mėnesių ilgiau nei panašaus amžiaus vyrai, kurie buvo gydomi placebu. Vyrai, turintys labai pažengusią stadiją, kurių PSA lygis viršija 134, gyveno tik keliais mėnesiais ilgiau nei vyrai, kurie vartojo placebą.

Taikymas

Naysayersas abejoja Provenge veiksmingumu dėl kitos priežasties. Dauguma veiksmingos prostatos terapijos rūšių, tokios kaip hormoninė terapija ir chemoterapija, sukelia PSA lygio sumažėjimą. Tačiau „Provenge“ atveju taip paprastai nėra. Todėl žmonėms kyla klausimas, kaip „Provenge“ gali pratęsti išgyvenimą?

Jie pamiršta, kad įprastos prostatos vėžio terapijos, tokios kaip chemoterapija ir hormonų blokada, veiksmingumas palaikomas tik nuolat vartojant. Nutraukus gydymą, priešvėžinis poveikis nutrūksta ir vėžys vėl auga.

Kita vertus, imuninė sistema, suaktyvėjusi, turi nuolatinį nuolatinį poveikį. Todėl, net jei Provenge sukelia tik minimalų ligos progresavimo atsilikimą, nes poveikis yra nuolatinis, jis yra kumuliacinis poveikis per likusį paciento gyvenimo laiką. Ir kuo ilgiau žmogus gyvena, tuo didesnė nauda.

Vėžio metastazių sekimas

Remiantis aukščiau pateiktoje lentelėje pateiktais duomenimis, logiška daryti išvadą, kad bet kurį vyrą, kuriam diagnozuotas kliniškai reikšmingas prostatos vėžys, Provenge reikia pradėti nedelsiant. Deja, draudimo bendrovės Provenge gydymą apmoka tik po to, kai vyrams pasireiškia atsparumas hormonams (Lupron) ir metastazės vėžyje. Kadangi daugeliu atvejų hormonų atsparumas pasireiškia prieš metastazes, vyrai, turintys atsinaujinusį prostatos vėžį ir kontroliuojantys savo PSA Lupron, turėtų ieškoti bet kokio PSA padidėjimo. Atsparumas hormonams apibrėžiamas kaip PSA padidėjimas vartojant Lupron ar bet kokį į Lupron panašų vaistą.

Pirmą kartą parodę, kad PSA pradeda kilti, vyrai turėtų pradėti energingai ieškoti metastazių. Šiuo metu PET skenavimas yra geriausias būdas rasti metastazes, o PSA vis dar yra santykinai žemas, tarkim, pagal du. Galima apsvarstyti įvairių rūšių PET nuskaitymus: F18 kaulų nuskaitymai, Axumin, C11 acetatas, C11 cholinas arba Gallium68 PSMA. Jei atliekant šiuos tyrimus iš pradžių nepavyksta nustatyti metastazavusios ligos, juos reikia kartoti bent kas šešis mėnesius, kol bus nustatyta metastazavusi liga, po kurios reikia nedelsiant pradėti Provenge.

Kita imunoterapijos rūšis

Per pastaruosius 30 metų daugybė bandymų panaudoti imuninę sistemą nepavyko. Mes pradedame sužinoti, kad šios nesėkmės atsiranda dėl per didelio imuninės sistemos reguliavimo komponento aktyvumo. Kai tik organizmas sukuria naują imuninę veiklą, pati veikla skatina savireguliaciją, kad numalšintų augantį imuninį atsaką. Taip siekiama užkirsti kelią destruktyvių imuninių ligų, tokių kaip vilkligė, reumatoidinis artritas ar išsėtinė sklerozė, vystymuisi.

Dabar mokslininkai sužinojo, kad vėžinės ląstelės naudoja šį reguliuojantį imuninės sistemos komponentą, gamindamos imuninę sistemą slopinančius hormonus. Šie hormonai užmigdo imuninę sistemą, taip leisdami daugintis vėžinėms ląstelėms, laikydami žudikas T ląsteles. Reguliavimo ląstelės, Trego ląstelės, tam tikra prasme yra „pagrobtos“ ir naudojamos kaip skydas, siekiant sumažinti mūsų imuninės sistemos priešvėžinį aktyvumą. Šis imuninės sistemos nesugebėjimas pulti vėžio atsiranda ne dėl imuniteto silpnumo; veikiau tai yra imuninės sistemos slopinimas dėl padidėjusio reguliavimo aktyvumo, kurį sukelia vėžinės ląstelės. Turint šį naują supratimą, specialūs farmaciniai agentai buvo sukurti šiai problemai kompensuoti.

Yervoy yra toks vaistas, FDA patvirtintas melanomos gydymui. Yervoy veikia blokuodamas CTLA-4, reguliavimo „jungiklį“ ant T-efektoriaus ir Trego ląstelių paviršiaus. Kai šis jungiklis yra "įjungtas", reguliavimo veikla padidėja ir imuninė sistema yra slopinama. Kai „Yervoy“ išjungia CTLA-4, T-efektorinės ląstelės tampa aktyvios, slopinamas Treg ląstelių slopinamasis poveikis, o grynasis poveikis sustiprina imuninės sistemos aktyvumą.

Pirminis tyrimas, įvertinantis Yervoy vyrus, sergančius prostatos vėžiu, rodo pažadą, ypač kartu su radiacija (žr. Toliau). Tačiau naujesni tyrimai rodo, kad kitas reguliaciją blokuojantis vaistas, vadinamas „Keytruda“, gali veikti geriau.

Keytruda blokuoja kitą reguliavimo jungiklį, vadinamą PD-1. Preliminarūs prostatos vėžiu sergančių pacientų tyrimai rodo, kad „Keytruda“ gali sukelti didesnį priešvėžinį poveikį nei „Yervoy“ ir sukelti mažiau šalutinių poveikių. Jei šios preliminarios Keytruda išvados bus patvirtintos, kombinuotas gydymas Keytruda plus Provenge gali būti geras būdas dar labiau sustiprinti priešvėžinį imuninės sistemos aktyvumą.

Abscopalinis efektas

Spinduliavimas, nukreiptas į metastazavusį naviką, aptiktą nuskaitymo būdu, yra dar vienas potencialus būdas skatinti imuninę sistemą per procesą, vadinamą Abscopal efektu. Kai radiacijos pluoštas pažeidžia naviko ląsteles, mūsų imuninės sistemos ląstelės priartėja prie mirštančio naviko ir pašalina likusias ląstelių šiukšles. Todėl „Abscopal“ efektas yra tas, kad imuninės ląstelės pirmiausia nustato auglio specifines molekules mirštančiose naviko ląstelėse, o paskui medžioja vėžio ląsteles kitose kūno dalyse, naudodamos tas pačias navikui specifines molekules kaip taikinius.

Yra keletas patrauklių radiacijos sukeltos imuninės terapijos aspektų:

1. Vartojant selektyviai ir sumaniai, iš esmės jokio šalutinio poveikio nėra.
2. Gydymas yra apdraustas visomis draudimo formomis.
3. Spinduliavimas paprastai yra pakankamai galingas, kad pašalintų tikslinį naviką.
4. Taškinę spinduliuotę lengva derinti su „Provenge“, „Keytruda“ ar abiem.

Žodis iš „Wellwell“

Mūsų supratimas apie imuninę prostatos vėžio terapiją sparčiai progresuoja, tačiau vis dar yra kūdikystės stadijoje. Nepaisant to, įdomu suvokti, kad mes jau turime keletą veiksmingų priemonių. Ateityje kyla iššūkis - sužinoti, kaip šias naujas priemones galima optimaliai naudoti arba jiems patiems, arba kartu. Laikykitės atviro pokalbio su savo gydytoju apie imunoterapijos galimybes, kad nustatytumėte, ar jie jums tinka.