Cholesterolio hipotezės tyrimas

Dauguma kardiologų ir lipidų ekspertų jau seniai pritaria „cholesterolio hipotezei“. Tiesiog nustatyta cholesterolio hipotezė yra ta, kad padidėjęs MTL cholesterolio kiekis kraujyje yra tiesioginė aterosklerozės priežastis. Todėl veiksmai mažinant MTL cholesterolio kiekį yra svarbus žingsnis mažinant riziką susirgti aterosklerozinėmis širdies ir kraujagyslių ligomis.

Dešimtmečius ekspertai ragino pakeisti mitybą taip, kad sumažintų cholesterolio kiekį, o farmacijos kompanijos išleido kelis milijardus dolerių kurdamos vaistus cholesterolio kiekiui mažinti. Cholesterolio hipotezė įsitvirtino ne tik tarp gydytojų ir medicinos-pramonės komplekso, bet ir tarp visų gyventojų.

Taigi, gali būti netikėta išgirsti, kad daugelis lipidų ekspertų ir kardiologų dabar abejoja, ar vis dėlto cholesterolio hipotezė teisinga. Nors profesionalų diskusijos dėl cholesterolio hipotezės daugiausia vyko užkulisiuose, o ne viešojoje erdvėje, tai nesumažina argumento veržlumo ir aistros. Taigi, nepaisant viešų kai kurių žinomų ekspertų pareiškimų, cholesterolio hipotezė akivaizdžiai nėra „nusistovėjęs mokslas“.

Cholesterolio hipotezė

Cholesterolio hipotezė pagrįsta dviem svarbiais pastebėjimais. Pirma, patologai jau seniai parodė, kad cholesterolio nuosėdos yra pagrindinis aterosklerozinių plokštelių komponentas. Antra, epidemiologiniai tyrimai, ypač „Framingham“ širdies tyrimas, parodė, kad žmonėms, kurių kraujyje yra didelis cholesterolio kiekis, yra žymiai didesnė vėlesnių širdies ir kraujagyslių ligų rizika.

Tada 1990-aisiais atsitiktinių imčių klinikiniai tyrimai parodė, kad pasirinktos žmonių grupės, kurių cholesterolio kiekis padidėjo, pasiekė geresnius klinikinius rezultatus, kai jų MTL cholesterolio kiekis buvo sumažintas vartojant statinų. Daugeliui ekspertų šie tyrimai kartą ir visiems laikams įrodė cholesterolio hipotezę.

Nauji klausimai apie cholesterolio hipotezę

Tačiau per pastaruosius metus cholesterolio hipotezė buvo suabejota. Nors keli atsitiktinių imčių klinikiniai tyrimai su statinais vartojamais vaistais ir toliau tvirtai palaiko cholesterolio hipotezę, daugybė kitų cholesterolio kiekį mažinančių tyrimų, kuriuose cholesterolio kiekiui mažinti buvo naudojami kiti nei statinai, klinikinės naudos neparodė.

Problema yra ta, kad jei cholesterolio hipotezė iš tikrųjų buvo teisinga, tai neturėtų būti svarbu, kuris vaistas vartojamas cholesterolio kiekiui mažinti; bet kuris cholesterolio kiekio mažinimo metodas turėtų pagerinti klinikinius rezultatus.

Bet ne tai buvo matyti. Tyrimai, kurių metu MTL cholesterolio kiekis buvo žymiai ir reikšmingai sumažintas vartojant niacino, ezetimibo, tulžies rūgšties sekvestrantų, fibratų, CETP inhibitorių, pakaitinę hormonų terapiją moterims po menopauzės ir mažai riebalų turinčias dietas.ne sugebėjo parodyti pagerėjusius širdies ir kraujagyslių sistemos rezultatus. Iš tiesų, kai kuriuose iš šių tyrimų, nepaisant pagerėjusio cholesterolio kiekio, gydymo metu pastebėta žymiai blogesnė širdies ir kraujagyslių sistemos baigtis.

Kaip bendra iki šiol atliktų cholesterolio kiekį mažinančių tyrimų apžvalga, teisinga sakyti, kad cholesterolio kiekio sumažinimas vartojant statinus, atrodo, pagerina širdies ir kraujagyslių sistemos rezultatus, tačiau jų sumažinimas atliekant kitas intervencijas to nedaro. Šis rezultatas tvirtai rodo, kad vartojant statinus cholesterolio kiekio mažinimo nauda yra būdinga patiems statinams ir negali būti visiškai paaiškinta paprasčiausiai sumažinant MTL cholesterolio kiekį. Dėl šios priežasties cholesterolio hipotezė, bent jau klasikine forma, dabar kelia rimtų abejonių.

Didėjančios abejonės dėl cholesterolio hipotezės tapo labai viešos 2013 m., Paskelbus naujas cholesterolio gydymo gaires. Iš esmės nutraukus ankstesnes cholesterolio gaires, 2013 m. Versija atsisakė rekomendacijos sumažinti MTL cholesterolio kiekį iki konkretaus tikslinio lygio. Atvirkščiai, gairėse daugiausia dėmesio buvo skiriama nuspręsti, kuriuos žmones reikia gydyti statinais. Tiesą sakant, daugumai pacientų šiose rekomendacijose paprastai nerekomenduojama vartoti nestatino turinčių vaistų cholesterolio kiekiui mažinti. Bent jau tyliai šios gairės atsisakė klasikinės cholesterolio hipotezės ir todėl kardiologų bendruomenėje sukėlė milžinišką diskusiją.

Cholesterolio hipotezės visiškai atsisakymo atvejis

Cholesterolio hipotezės paskelbimo mirusiu atvejis yra toks: jei didelis MTL cholesterolio kiekis iš tiesų buvo tiesioginė aterosklerozės priežastis, tai MTL cholesterolio kiekio sumažinimas bet kokiu metodu turėtų pagerinti širdies ir kraujagyslių sistemos rezultatus.Tačiau, atlikus daugybę cholesterolio kiekį mažinančių klinikinių tyrimų, naudojant daugybę skirtingų cholesterolio kiekį mažinančių medžiagų, šis laukiamas rezultatas nėra toks, koks buvo matytas. Taigi cholesterolio hipotezė turi būti klaidinga.

Statinai yra ypatingas atvejis, kai kalbama apie cholesterolio kiekį mažinančią terapiją. Statinai turi daug įtakos širdies ir kraujagyslių sistemai, be to, kad sumažina cholesterolio kiekį, ir šie kiti poveikiai (kurie kartu reiškia aterosklerozinių plokštelių stabilizavimą) galėtų paaiškinti didelę, net ne didžiausią, faktinę jų klinikinę naudą. Panašu, kad vaistai, mažinantys cholesterolio kiekį, neturėdami šių kitų, apnašas stabilizuojančių savybių, nesuteikia tokios naudos. Todėl tikslinga teigti, kad statinai tikrai nepadidina širdies ir kraujagyslių sistemos rizikos mažindami cholesterolio kiekį, bet gali tai padaryti naudodami šį kitą, ne cholesterolio poveikį.

Atrodo, kad daugelis gydytojų ir nemaža dalis cholesterolio ekspertų yra pasirengę sutikti su šia mintimi ir visiškai atsisakyti hipotezės.

Vien tik cholesterolio hipotezės peržiūros atvejis

Kiti ekspertai - greičiausiai dauguma - vis dar griežtai nesutinka su mintimi, kad cholesterolio kiekis nėra toks svarbus. Jie laikosi šios nuomonės dėl paprasto fakto, kad, kad ir kaip ją supjaustytumėte, kalbant apie aterosklerozines širdies ir kraujagyslių ligas, cholesterolis iš tikrųjų yra svarbus.

Aterosklerozinėse plokštelėse paprasčiausiai yra cholesterolio. Taip pat turime tvirtų įrodymų, kad cholesterolio, kuris patenka į plokšteles, ten patenka MTL dalelėmis. Be to, yra bent keletas įrodymų, kad sumažinus MTL cholesterolio kiekį kraujyje iki labai mažo lygio, jūs netgi galite pradėti pakeisti aterosklerozinį procesą ir priversti plokšteles susitraukti. Turint omenyje šiuos įrodymus, atrodo, per anksti teigti, kad cholesterolio kiekis neturi reikšmės.

Nors pradinę cholesterolio hipotezę gana aiškiai reikia peržiūrėti, toks hipotezių pobūdis. Hipotezė yra ne kas kita, kaip veikiantis modelis. Sužinodami daugiau keičiate modelį. Remiantis šia samprata, laikas cholesterolio hipotezę peržiūrėti, o ne jos atsisakyti.

Patikslinta į ką?

Atrodo neabejotinai, kad cholesterolis yra svarbus formuojant aterosklerozines plokšteles. Taip pat atrodo aišku, kad nors padidėjęs MTL cholesterolio kiekis kraujyje stipriai koreliuoja su aterosklerozės rizika, istorijoje yra ne tik kraujo lygis.

Kodėl kai kuriems žmonėms, turintiems aukštą MTL cholesterolio kiekį, niekada nesusidaro reikšminga aterosklerozė? Kodėl kai kuriems žmonėms, turintiems „normalų“ MTL cholesterolio kiekį, yra plačiai paplitę cholesterolio pripildytos aterosklerozinės plokštelės? Kodėl mažinant MTL cholesterolio kiekį vartojant vieną vaistą, rezultatai pagerėja, o mažinant MTL kiekį kitu vaistu - ne?

Dabar akivaizdu, kad svarbu ne tik cholesterolio kiekis kraujyje, bet ir cholesterolio pernešančių lipoproteinų dalelių tipas ir elgesys. Visų pirma tai, kaip ir kada įvairios lipoproteinų dalelės sąveikauja su kraujagyslių endoteliu, skatindamos (arba sulėtindamos) apnašų susidarymą. Pavyzdžiui, dabar mes žinome, kad MTL cholesterolio dalelės būna skirtingų skonių. Kai kurios yra mažos, tankios dalelės, o kai kurios yra didelės, „purios“ dalelės, iš kurių pirmosios sukelia daug didesnę aterosklerozę nei pastarosios. Be to, MTL dalelės, kurios oksiduojasi, yra gana toksiškos širdies ir kraujagyslių sveikatai ir yra kur kas labiau linkusios pabloginti aterosklerozę. Panašu, kad mūsų MTL dalelių makiažui ir „elgesiui“ įtakos turi mūsų aktyvumo lygis, valgomos dietos tipas, hormonų lygis, kokie vaistai mums skiriami, ir kiti galimi dar neapibrėžti veiksniai.

Mokslininkai greitai sužino daug daugiau apie įvairias lipoproteinų daleles ir tai, kas priverčia jas elgtis įvairiai ir esant skirtingoms aplinkybėms.

Tam tikru momentu greičiausiai turėsime naują, patikslintą cholesterolio hipotezę, kurioje atsižvelgsime į mūsų naujus mokymus apie MTL, DTL ir kitų lipoproteinų elgesį - elgesį, kuris lemia, kada ir kiek cholesterolio, kurį jie turi, yra įtraukiamas į plokšteles. . Tokia patikslinta hipotezė (kad būtų naudinga) pasiūlys naujų būdų pakeisti šių lipoproteinų elgseną siekiant sumažinti širdies ir kraujagyslių ligas.

Ką apie PCSK9 inhibitorius?

Kai kurie ekspertai teigė, kad klinikiniai rezultatai, apie kuriuos dabar pranešta vartojant PCSK9 inhibitorius, išgelbėjo cholesterolio hipotezę ir visų pirma, kad atsižvelgiant į šiuos rezultatus nereikia peržiūrėti jokio cholesterolio hipotezės.

Šie tyrimai iš tikrųjų parodė, kad kai prie maksimalaus statinų terapijos pridedamas PCSK9 inhibitorius, paprastai pasiekiama ypač maža MTL cholesterolio koncentracija, o esant tokiai žemai cholesterolio koncentracijai, pastebimai pagerėjo klinikiniai rezultatai.

Bet šis rezultatas nereiškia, kad klasikinė cholesterolio hipotezė taip bus atkurta. Šiuose tyrimuose tirti asmenys vis tiek vartojo dideles statino dozes, todėl gavo visą papildomą apnašas stabilizuojančią naudą, kurią suteikia vaistai nuo statinų. Taigi jų klinikinis atsakas atsirado ne dėl „gryno“ cholesterolio kiekio sumažėjimo. Be to, teigiami rezultatai, gauti naudojant PCSK9 vaistus + statinus, nepaneigia fakto, kad cholesterolio kiekio mažinimas vartojant kitus vaistus ir kitus metodus paprastai neparodė naudos.

Nepaisant dabar pastebėtų rezultatų naudojant PCSK9 inhibitorius, cholesterolio hipotezė nepakankamai paaiškina tai, kas buvo pastebėta klinikiniuose tyrimuose.

Apatinė eilutė

Atrodo aišku, kad klasikinė cholesterolio hipotezė - kuo mažesnis cholesterolio kiekis, tuo mažesnė rizika - yra per daug paprasta paaiškinti nei rezultatų, kuriuos matėme atlikus cholesterolio kiekį mažinančius tyrimus, nei optimalius su cholesterolio kiekiu susijusių metodų mažinimo metodus. širdies ir kraujagyslių rizika.

Tuo tarpu ekspertai paliekami nemalonioje vietoje, kur hipotezė, kurią jie mums griaudėjo dešimtmečius, yra akivaizdžiai pasenusi, tačiau jie dar nėra pasirengę pakeisti.

Atsižvelgiant į tai, svarbu prisiminti, kad gyvenimo būdo pokyčiai ir koronarinės ligos gydymui skirti vaistai, įskaitant lipidų kiekį mažinančius vaistus, yra naudingi. Niekada nenutraukite gydymo kurso prieš tai nepasitarę su gydytoju.