Kas yra funkcinis ŽIV gydymas?

Kai dauguma žmonių kalba apie vaistą nuo ŽIV, jie paprastai įsivaizduoja vaistą ar vakciną, kuri pašalintų visus viruso pėdsakus iš organizmo (vadinamą sterilizuojančiu vaistu). Tačiau mokslininkams geriau suprantant, kaip ŽIV įsiskverbia į audinius ir ląsteles, manoma, kad sterilizuojantis vaistas yra ne tik sunkiau pasiekiamas, bet kai kuriems ir mažai tikėtinas - bent jau artimiausioje ateityje.

Reaguodamas į tai, daugelis dabartinių tyrimų buvo sutelkti į funkcinį ŽIV gydymą. Užuot išnaikinus virusą, funkciniu gydymu būtų siekiama nuslopinti viruso aktyvumą iki tokio lygio, kad jis negalėtų pakenkti organizmui, ir tai padaryti nenaudojant nuolatinių vaistų.

Savo esme funkciniu gydymu siekiama pakartoti mechanizmus, kurie neleidžia elitiniams kontrolieriams - ŽIV sergantiems žmonėms, kuriems liga neprogresuoja, išsivystyti simptominės ligos.

Dauguma mokslininkų mano, kad norint funkciškai išgydyti, reikia taikyti įvairiapusį metodą ne tik išskirti virusą iš audinių ir ląstelių, kuriuose jis yra, bet ir paskatinti imuninę sistemą, siekiant geriau kovoti su infekcija ir ją kontroliuoti.

Funkcinis gydymas neišnaikins viruso, o leis organizmui sustabdyti ŽIV plitimą be tolesnio gydymo poreikio.

Tikslai ir iššūkiai

Nėra vieningos nuomonės apie tai, kaip gali veikti funkcinis vaistas, ir yra didžiulės mokslo spragos, kurias reikia užpildyti, kol ją bus galima visiškai realizuoti. Tai sakant, yra keletas būdų, kuriuos aktyviai siekia mokslininkai, taip pat pagrindiniai iššūkiai, kuriuos jiems dar reikia įveikti.

Imunologinė kontrolė

Elito kontrolieriai, taip pat žinomi kaip ilgalaikiai neprogresuojantys, sudaro mažiau nei 1% ŽIV sergančių žmonių. Jie turi įmontuotus imuninius mechanizmus, kurie valdo virusą be antiretrovirusinių vaistų.Kai kurie iš tikrųjų gyvena su virusu daugiau nei 30 metų, be ligos progresavimo požymių.

Yra daugybė mechanizmų, kurie prisideda prie šio efekto, tačiau vienas, kuris ypač domina, apima unikalų baltymų kūną, vadinamą plačiai neutralizuojančiais antikūnais (bNaBs). Tai retas antikūnų tipas, kuris gali neutralizuoti daugybę ŽIV variantų, esančių vienoje virusinėje populiacijoje.

Tarp tiriamų antikūnų yra VRC01, VRC02 ir VRC03, kurie buvo nustatyti keliuose elito kontrolieriuose dar 2010-ųjų pradžioje ir kurie savaime neutralizavo daugiau kaip 90% ŽIV variantų.

Kol mokslininkai tiria būdus, kaip paskatinti imuninę sistemą gaminti šiuos ir kitus bNaB, rezultatai kol kas nepasiekiami. Ne elito progresorių atveju bet koks bandymas stimuliuoti atskirą bNaB paprastai būna prieštaringas, kai imuninė sistema „perkraus“ antikūnų gamybą, kad būtų atkurta homeostazė (nusistovėjusi pusiausvyros būsena).

Kol ši kliūtis nebus įveikta, mokslininkams bus sunku imituoti natūralią elito kontrolierių gynybą.

Virusiniai rezervuarai

Kai kurie mokslininkai mano, kad funkcinį išgydymą galima pasiekti tik slopinant cirkuliuojančius virusus, kiti abejoja. Taip yra todėl, kad ŽIV greitai po infekcijos greitai įsiskverbia į organizmo ląsteles ir audinius, vadinamus virusiniais rezervuarais. Ten jis lieka latentinėje būsenoje, paslėptas nuo imuninio aptikimo.

Jei antiretrovirusinę terapiją gaunantis asmuo staiga nutraukia gydymą, šie rezervuarai gali staiga suaktyvinti ir išleisti naujus virusus į apyvartą, sukeldami viruso atšokimą.

Kadangi virusas yra paslėptas ląstelėse ir audiniuose kaip provirusas, tyliai dauginasi kartu su šeimininku, bNaBs negali aktyviai nukreipti jų neutralizuoti. Tik tada, kai jie išleidžiami iš šių rezervuarų, bNaBs (ar koks kitas agentas) gali veikti.

Daugelis mokslininkų teigia, kad tam, kad būtų galima išgydyti, reikia tam tikros formos „smūgio nužudymo“ (dar kitaip - „smūgio nužudymo“) strategijos. Tai yra strategija, kai rezervuarams išvalyti naudojami latentą keičiantys vaistai, po to kitas agentas (ar agentai) užtikrina virusų kontrolę ir neleidžia atsirasti naujiems rezervuarams.

Mokslininkai žino, kad rezervuarus galima išvalyti remiantis Berlyno paciento atveju, kai Vokietijoje gyvenantis amerikietis po eksperimentinės kamieninių ląstelių transplantacijos patyrė visiškai viruso klirensą. Nepaisant to, procedūra laikoma pernelyg rizikinga, kad būtų perspektyvi alternatyva.

Keli agentai yra pažadėję aktyvinti virusų rezervuarus, įskaitant histono deacetilazės (HDAC) inhibitorius, vartojamus tam tikroms vėžio formoms gydyti. Nors atsakymas iki šiol buvo minimalus, tikimasi, kad skirtingi vaistų deriniai patvirtins šiuos ankstyvus rezultatus.

Imuninis išsekimas

Kitas mechanizmas, kurį mokslininkams reikia įveikti, yra imuninis išsekimas. Tai yra ŽIV progresavimą skatinantis reiškinys, kai imuninė sistema vis labiau tampa „akla“ nuo viruso.

Manoma, kad šios problemos priežastis yra lėtinis imuninis aktyvinimas, kai imuninė sistema yra pastovi budrumo būsena. Kai tai atsitiks, imuninė sistema, suprasdama, kad lėtinis aktyvinimas yra nenormalus, atsvers baltymą, vadinamą užprogramuota mirtimi-1 (PD-1). Tai yra baltymas, kurį organizmas naudoja norėdamas sumažinti imuninį atsaką ir užkirsti kelią per dideliam aktyvavimui.

Net jei bNaBs ar kiti agentai gali neutralizuoti cirkuliuojantį ŽIV, jie gali būti mažiau pajėgūs tai padaryti, nebent imuninis išsekimas būtų panaikintas.

Yra keletas agentų, kurie parodė potencialą pakeisti imuninį išsekimą. Tai apima chimerinių antigenų receptorių (CAR) T ląstelių terapiją, kuri šiuo metu naudojama imuninei sistemai stimuliuoti, siekiant geriau kovoti su tam tikru vėžiu.

Ar funkcinis gydymas yra atsakymas?

Kad ir kaip idealiai atrodo natūrali ŽIV gynyba, yra iššūkių, su kuriais susiduria net elito kontrolieriai. Net jei imuninė sistema natūraliai slopina virusą, jis vis tiek aktyviai sukelia žemo lygio uždegimą.

Tyrimai parodė, kad laikui bėgant tai gali sukelti ankstyvą širdies ligų, įskaitant aterosklerozę ir hipertrofinę kardiomiopatiją (širdies raumens sustorėjimą), pradžią.

Kiti tyrimai parodė, kad elito kontrolieriai hospitalizuojami tiek pat, kiek ir ne elitiniai kontrolieriai, ir dažniau patiria širdies ligas nei žmonės, gydantys visiškai slopinančią antiretrovirusinę terapiją.

Todėl daugelis tyrinėtojų pritaria antiretrovirusinės terapijos taikymui elito kontrolieriams - ne tam, kad būtų išvengta ŽIV, o ne su ŽIV susijusių ligų.

Atsižvelgiant į tai, kad su ŽIV nesusijusios ligos, būtent širdies ir kraujagyslių ligos, vėžys ir kepenų ligos, šiandien yra pagrindinės ŽIV užsikrėtusių žmonių mirties priežastys, kyla abejonių, ar pagrindinis tikslas turėtų būti elito kontrolės mėgdžiojimas.

Kol mokslininkai geriau nesugebės atsakyti į šiuos ir kitus klausimus, geriausia yra išlikti kursu ir laikytis antiretrovirusinių vaistų, kurie ne tik padidino gyvenimo trukmę iki beveik normalios, bet ir sumažino sunkių su ŽIV susijusių ir ne -HIV susijusios ligos 61 proc.

.