Arseno trioksido (ATO) chemoterapija

Arseno trioksidas, taip pat žinomas kaip ATO arba trisenoksas, yra priešvėžinis gydymas nuo ūminės mieloidinės leukemijos potipio, žinomo kaip ūminė promielocitinė leukemija arba APL. Šis leukemijos potipis taip pat vadinamas ūminės mieloidinės leukemijos „M3 potipiu“.

Rezultatai naudojant ATO gydant naujai diagnozuotus pacientus, kuriems yra mažos ar vidutinės rizikos APL, buvo labai palankūs. Šios sėkmės taip pat paskatino mokslinius tyrimus tiriant galimą ATO naudojimą daugeliui kitų nei APL vėžių atvejų, įskaitant piktybinius navikus, susijusius su leukemija, pvz., Metastazavusį gaubtinės žarnos vėžį ir smegenų auglį, daugiaformę glioblastomą.

ATO dažnai derinamas su all-trans retinoine rūgštimi (ATRA), retinoidiniu agentu, naudojamu gydant ūminę promielocitinę leukemiją. Retinoidiniai junginiai gali surišti ląstelių receptorius ir turėti svarbų poveikį ląstelių gyvenimo ciklams. Įrodyta, kad ATRA ir ATO derinys yra pranašesnis už ATRA ir chemoterapiją gydant standartinės rizikos pacientus, kuriems diagnozuota naujai diagnozuota ūminė promielocitinė leukemija (APL).

Kaip veikia ATO?

ATO veikimo mechanizmas nėra visiškai suprantamas.

Atliekant laboratorinius žmogaus promielocitinės leukemijos ląstelių tyrimus, ATO sukėlė ląstelių išvaizdos pokyčius, taip pat sulaužė DNR - abu šie požymiai rodo procesą, vadinamą apoptoze, arba užprogramuotą ląstelių mirtį.

ATO taip pat pažeidžia sulietus baltymus, kuriuos gamina šios promielocitinės ląstelės, vadinamos Pro-mielocitine leukemija / Retino rūgšties receptoriumi alfa (PML / RAR alfa). Sulydyti baltymai yra baltymai, sukurti sujungiant du ar daugiau genų, kurie iš pradžių kodavo atskirus baltymus.

ATO APL

ATO yra patvirtintas naudoti tam tikriems ūminės promielocitinės leukemijos ar APL gydymui:

• Naujai diagnozuota mažos ir vidutinės rizikos APL, kai ATO vartojamas kartu su visos trans-retinoinės rūgštimi arba ATRA.
• Žmonėms, kurių ankstesnis gydymas buvo susijęs su retinoidu ir chemoterapija, recidyvavęs / atsparus APL, esant tam tikriems vėžio ląstelių genetiniams pokyčiams - t (15; 17) translokacijai ir (arba) esant pro-mielocitinei leukemijai / retinoinei rūgščiai -receptoriaus-alfa (PML / RAR-alfa) genas.

Asmens baltųjų kraujo kūnelių (PBK) skaičius pateikiant arba pirminio APL įvertinimo ir diagnozavimo metu dažnai naudojamas kuriant šias APL rizikos grupes, naudojant šias kategorijas:

• Mažos ar vidutinės rizikos APL = pradinis baltųjų kraujo kūnelių skaičius ≤ 10 000 / mikroL;
• Didelės rizikos APL = pradinis PBK skaičius> 10 000 / mikroL.

ATO saugumas ir veiksmingumas vaikams iki 17 metų nebuvo nustatytas. Duomenų apie vaikus iki 5 metų nėra, o duomenų apie vyresnius vaikus yra nedaug: atlikus vieną analizę, septyniems pacientams iki 18 metų (nuo 5 iki 16 metų) buvo gydoma ATO rekomenduojama 0,15 mg / kg doze. kg per parą, o penki pacientai pasiekė visišką atsaką.

Kitų AML potipių atsako į ATO dažnis nebuvo tirtas. Tyrimai su ATO tęsiasi, o ateityje gali būti įvairių papildomų šio agento taikymo gydant vėžį.

ATO + ATRA kaip indukcinė terapija

APL gydymas skiriasi nuo kitų AML tipų. Pirmuoju gydymo etapu, vadinamu indukcija, siekiama sukelti remisiją ir priversti nenormalias APL ląsteles - promielocitus - augti į normalesnes ląsteles.

All-trans-retinoinė rūgštis arba ATRA yra ne chemoterapinis vaistas, kuris dažnai naudojamas indukcijai, nes priverčia piktybinius promielocitus subręsti į neutrofilus. Tai yra junginys, susijęs su vitaminu A. Tačiau vien tik ATRA nepakanka remisijos sukėlimui atlikti, tai yra, vien remisijos tik su ATRA paprastai būna trumpalaikės ir trunka tik kelis mėnesius. .

Taigi ATRA paprastai yra derinama su kitais vaistais, kad sukeltų remisiją žmonėms, sergantiems APL. ATRA kartu su chemoterapija antraciklinų pagrindu yra standartinis gydymas, kurio klinikinė patirtis yra didžiausia ir duomenų yra daugiausiai.

Vis dėlto nemažai domimasi ATO (jei yra) naudojimu su ATRA, vietoj standartinio chemoterapijos antraciklinų pagrindu. Iš pradžių tai buvo vertinama kaip galimybė žmonėms, kurie netoleravo chemoterapijos antraciklinų pagrindu. Tačiau naujausi klinikinių tyrimų duomenys rodo, kad ATRA + ATO derinys gali būti toks pat geras, jei ne pranašesnis už standartinį režimą, derinant ATRA su chemoterapija - tinkamiems pacientų tipams.

Dauguma ATRA + ATO duomenų gaunami iš tyrimų, kurių metu žmonės turėjo mažos ir vidutinės rizikos APL; yra mažiau informacijos apie tai, kaip ATRA + ATO gali palyginti su ATRA + chemoterapija pacientams, kuriems yra didelės rizikos APL.

Konsolidacinės terapijos

Kaip ir kitų tipų AML atveju, pacientai, sergantys APL, gauna papildomą gydymą praėjus daug laiko po to, kai jų pradinis gydymo režimas yra baigtas, ir šis vėlesnis gydymas yra žinomas kaip konsolidacinis gydymas.

Konkretūs vartojami vaistų režimai iš dalies priklauso nuo to, kokie gydymo būdai buvo skirti kaip indukcinė terapija. Toliau pateikiami konsolidavimo terapijos pavyzdžiai:

• Antraciklinas + ATRA keliems ciklams (skirtinguose cikluose gali būti naudojami skirtingi antraciklinai)
• Antraciklinas + citarabinas mažiausiai 2 ciklus
• ATO 2 ciklus maždaug 75 dienas, po to ATRA + antraciklinas 2 ciklus
• ATRA plius ATO keliems ciklams

Palaikomosios terapijos

Kai kuriems pacientams, sergantiems APL, po konsolidacijos gali būti palaikomasis gydymas ATRA mažiausiai metus. Kartais skiriamos ir mažos cheminių vaistų 6-merkaptopurino (6-MP) ir metotreksato dozės.

ATO kitoms ligų vietoms - preliminarūs tyrimai

ATO sėkmė gydant APL paskatino mokslinį susidomėjimą galimais ATO vaidmenimis gydant kitus piktybinius navikus.

Daugeliu atvejų tyrimai yra labai išankstiniai, kartais apsiribojantys „mėgintuvėliais ir tyrimais su gyvūnais“, tačiau faktas, kad ATO yra tiriamas tokiose įvairiose skirtingų ligų vietose ir vietose, pats savaime yra nuostabus.

Toliau pateikiamas šių skirtingų tyrimų krypčių pavyzdys.

Storosios žarnos vėžio plaučių metastazės

Adoptyvioji T ląstelių terapija yra gydymas, naudojamas padėti imuninei sistemai kovoti su vėžiu ir kitomis ligomis. T ląstelės surenkamos iš paciento ir užauginamos laboratorijoje, kad padidėtų sėkmingo imuninės sistemos atsako tikimybė, ir vėl dedamos į pacientą kovai su vėžiu.

Tyrime su gyvūnais, kurį paskelbė Wang ir jo kolegos, paskelbtiOncotarget, ATO kartu su citotoksinėmis T ląstelėmis turėjo sinergetinį poveikį ir ilgesnį išgyvenimo laiką storosios žarnos vėžio plaučių metastazių modelyje. Wangas ir mokslininkai pažymėjo, kad įsisavinamos T ląstelių terapijos sėkmė dažnai siejama su reguliuojančių T ląstelių sumažėjimu ir kad ATO gali turėti teigiamą poveikį išeikvodamas šias ląsteles.

Kepenų vėžio plaučių metastazės

Atsižvelgdami į ATO sėkmę APL, mokslininkai domėjosi, ar ATO gali turėti panašų poveikį kepenų vėžiui. Įrodyta, kad ATO infuzijos slopina naviko augimą sergant kepenų vėžiu, sakoma Lu ir jo kolegų pranešime.

Be to, pranešama, kad ATO yra veiksmingas vaistas gydant kepenų vėžio metastazes plaučiuose su susijusiais vėžio skausmais.Lu ir jo kolegos pažymėjo, kad tyrimai parodė, kad ATO gali slopinti kepenų vėžio ląstelių invaziją ir metastazes, slopindamas baltymą, vadinamą RhoC, ir kad RhoC ir jo „pusbrolio molekulė“ ezrinas gali būti susiję su priešnavikine ATO funkcija. .

Todėl jie siekė ištirti ATO metastazavusių kepenų vėžio ląstelių slopinimo mechanizmą. Jie naudojo ezrino ekspresijos modelius prieš ir po gydymo ATO kaip stebėjimo langą ir nustatė, kad gydymas ATO gali žymiai sumažinti ezrino išraišką kepenų vėžio atveju.

Glioblastoma multiforme

Glioblastoma multiforme arba GBM yra greitai augantis, agresyvus smegenų auglys. Tai yra vėžio rūšis, nusinešusi Tedo Kennedy gyvybę, ir senatorius Johnas McCainas buvo diagnozuotas 2017 m.

Buvo pranešta, kad arseno trioksidas slopina, tačiau neslopina daugybės kietų navikų, įskaitant GBM, augimą kliniškai saugia doze (1–2 μM). Yoshimura ir jo kolegos pažymėjo, kad maža arseno trioksido koncentracija (2 μM) gali sukelti GBM ląstelių diferenciaciją ir taip pat gali sustiprinti kitų priešvėžinių terapijų poveikį, kai jie naudojami kartu su pelės tyrimu, ir tikimės, kad tai gali suteikti naujų galimybių būsimoms GBM terapijoms.

Osteosarkoma

Osteosarkoma yra dažnas kaulų vėžys, o išgydymo rodikliai per pastaruosius 25–30 metų mažai juda.

Autofagija vadinamas procesas reiškia, kad jūsų ląstelių lizosomos skaido ir pašalina baltymų agregatus ir pažeistus organelius - iš esmės išnešdamos šiukšles, kad ląstelės citoplazma būtų švari.

Autofagijos moduliacija buvo laikoma potencialia osteosarkomos terapijos strategija, o ankstesnis tyrimas parodė, kad ATO pasižymi reikšmingu antikancerogeniniu aktyvumu.

Wu ir jo kolegos neseniai parodė, kad ATO padidino autofagijos aktyvumą eksperimentinėse žmogaus osteosarkomos ląstelėse (ląstelių linija MG-63). Įdomu tai, kad autofagijos blokavimas (naudojant vaistus ar genų inžineriją)sumažėjoATO sukeltą ląstelių mirtį, o tai rodo, kad ATO sukelia autofaginę ląstelių mirtį MG-63 ląstelėse.

Wu ir jo kolegos padarė išvadą: „Kartu šie duomenys rodo, kad ATO sukelia osteosarkomos ląstelių mirtį, sukeldama per didelę autofagiją, kuri tarpininkauja per ROS-TFEB kelią. Šis tyrimas pateikia naują priešnavikinį ATO gydymo mechanizmą osteosarkomos atveju “.

Žodis iš „Wellwell“

Per pastaruosius trisdešimt metų APL iš labai mirtinos ligos tapo labai išgydoma liga. Gydymo ATRA strategijos, chemoterapija ir, neseniai, ATO, laikomos svarbiomis šiems pasiekimams.

Su šiais laimėjimais vis dar yra „nesutvarkyta teritorija“. Čia galima apsvarstyti ilgesnį ilgalaikį ATO saugumą ir veiksmingumą, nors iki šiol pateikti ilgalaikiai duomenys apie ATO + ATRA buvo geri. Kita neapibrėžta sritis gali būti ta, kuri yra tinkamiausia priežiūros terapija ATRA / ATO epochoje.