dlerick / „Getty Images“
Kai jie pirmą kartą buvo pristatyti 2015 m., Nauja vaistų nuo cholesterolio klasė - PCSK9 inhibitoriai - sukėlė daug šurmulio spaudoje ir net kardiologų bendruomenėje. Pirmieji FDA patvirtinti PCSK9 inhibitoriai - „Repatha“ (evolucumabas) ir „Praluent“ (alirokumabas) - pasirodė esąs itin veiksmingi mažinant MTL cholesterolį („blogąjį“ cholesterolį), ir daugelis ekspertų optimistiškai tikėjo, kad šie vaistai pasirodys kaip puiki alternatyva žmonėms, kuriems buvo sunku vartoti statinus.
Nuo to laiko (kaip dažnai būna su naujais, labai reklamuojamais vaistais), šį pradinį entuziazmą sušvelnino patirtis, o gydytojai sukūrė realistiškesnius lūkesčius dėl PCSK9 inhibitorių.
Du pagrindiniai klinikiniai tyrimai parodė galutinę naudą tiek Repatha (evolokumabui), tiek Praluent (alirokumabui) mažinant pagrindinius širdies ir kraujagyslių reiškinius. Reaguodami į susirūpinimą dėl kainų, vaistų gamintojai taip pat sumažino šių vaistų kainas ir išplėtė nuolaidų programas, todėl jie tapo prieinamesni.
Kaip veikia PCSK9 inhibitoriai?
PCSK9 inhibitoriai yra monokloniniai antikūnai, jungiantys ir slopinantys cholesterolio kiekį reguliuojantį fermentą, vadinamą proproteino konvertazės subtilizinu / kexinu 9 "(PCSK9). Sutrikus PCSK9 fermentui, šios klasės vaistai gali labai sumažinti MTL cholesterolio kiekį kraujyje. Tai veikia kaip tai:
Kepenų ląstelių paviršiuje yra MTL receptoriai, kurie suriša cirkuliuojančias MTL daleles (kuriose yra MTL cholesterolio) ir pašalina jas iš kraujo. Tada tiek MTL dalelės, tiek MTL receptoriai perkeliami į kepenų ląsteles, kur MTL dalelės yra suskaidomos. Tada MTL receptoriai grįžta į kepenų ląstelių paviršių, kur jie gali „sulaikyti“ daugiau MTL dalelių.
PCSK9 yra reguliuojantis baltymas, kuris taip pat jungiasi su MTL receptoriais kepenų ląstelėse. MTL receptoriai, surišti PCSK9, nėra perdirbami atgal į ląstelės paviršių, bet yra suskaidomi ląstelės viduje.
Todėl PCSK9 riboja kepenų galimybę pašalinti MTL cholesterolį iš kraujotakos. Slopindami PCSK9, šie nauji vaistai veiksmingai pagerina kepenų gebėjimą pašalinti MTL cholesterolį iš apyvartos ir sumažina MTL kiekį kraujyje.
Kai prie didelių statinų dozių pridedamas PCSK9 inhibitorius, MTL cholesterolio kiekis paprastai būna mažesnis nei 50 mg / dl ir dažnai iki 25 mg / dl ar mažiau.
PCSK9 inhibitoriai
Kai 2000-ųjų pradžioje buvo atrastas PCSK9 reguliuojantis baltymas, mokslininkai iškart suprato, kad slopinant šį baltymą turėtų žymiai sumažėti MTL cholesterolio kiekis. Narkotikų kompanijos akimirksniu pradėjo kovoti dėl PCSK9 inhibitorių kūrimo.
Įspūdinga tai, kad šios sutelktos pastangos taip greitai paskatino sukurti ir patvirtinti veiksmingus PCSK9 inhibitorius. Abu turimi vaistai - „Repatha“, kurį sukūrė „Amgen“, ir „Praluent“, kurį sukūrė „Sanofi“ ir „Regeneron“ - yra monokloniniai antikūnai. Monokloninių antikūnų pranašumas yra tas, kad jie skirti veikti tik tiksliniam baltymui (šiuo atveju PCSK9) ir, teoriškai, bent jau niekur kitur.
Abu turimi vaistai turi būti švirkščiami po oda (pvz., Insulino terapija) ir skiriami vieną ar du kartus per mėnesį.
Klinikiniai tyrimai su PCSK9 inhibitoriais
Ankstyvieji klinikiniai tyrimai buvo atlikti su evolucumabu (OSLER tyrimai) ir su alirokumabu (ODYSSEY tyrimai), kurie skirti įvertinti šių naujų vaistų saugumą ir toleravimą.
Šių tyrimų metu daugiau nei 4500 pacientų, kurių cholesterolio kiekį buvo sunku gydyti, vartojo vieną ar kitą šių vaistų. Pacientai buvo atsitiktinai parinkti gauti PCSK9 inhibitorių kartu su statinu arba vien statinu. Prisimink tainė vienas pacientas nebuvo gydomas tik PCSK9 inhibitoriumi. Visi tyrimo dalyviai gavo statinų.
Visų šių tyrimų rezultatai buvo panašūs - MTL cholesterolio kiekis pacientams, vartojantiems PCSK9 inhibitorių, sumažėjo apie 60%, palyginti su kontrolinėmis grupėmis, gydomomis vien statinu. Šie ankstyvieji tyrimai nebuvo specialiai skirti įvertinti širdies ir kraujagyslių sistemos rezultatų pagerėjimą, tačiau stebimi žmonių, atsitiktinai parinktų vartoti PCSK9 inhibitorių, rezultatai atrodė daug žadantys.
2016 m. Pabaigoje GLAGOV tyrimas parodė, kad 968 žmonėms, sergantiems koronarinių arterijų liga (CAD), kurie buvo atsitiktinai parinkti gydyti evolokumabu kartu su statinu arba vien statinu, evakumabą vartojusiems pacientams tūrio sumažėjimas vidutiniškai 1%. jų aterosklerozinių plokštelių - gana palankus rezultatas.
Pirmasis didelis tyrimas, skirtas įvertinti PCSK9 inhibitoriaus klinikinius rezultatus, - FOURIER tyrimas, buvo paskelbtas 2017 m. Pradžioje. Šiame dideliame tyrime dalyvavo daugiau nei 27 000 žmonių, sergančių CAD, ir vėl juos atsitiktinai atrinko, kad gautų evolokumabą ir statiną, palyginti su vien statinu. Praėjus vidutiniškai 22 mėnesių stebėjimo laikui, klinikiniai rezultatai evokumabo grupėje statistiškai reikšmingai pagerėjo, tačiau tik šiek tiek. Konkrečiai, širdies priepuolio rizika buvo sumažinta 1,5%, invazinės medicininės terapijos poreikis taip pat sumažėjo 1,5%, o insulto - 0,4%. Mirties dažnis žymiai nesumažėjo. Nors tikėtina, kad ilgesnė stebėjimo trukmė pagerins klinikinės naudos dydį, dokumentai, kad taip būtų, užtruks dar keletą metų.
2018 m. Lapkričio mėn. Buvo paskelbti alirokumabo tyrimų, atliktų ODYSSEY-OUTCOMES, rezultatai: mokslininkai galiausiai nustatė, kad pasikartojančių širdies ir kraujagyslių reiškinių rizika buvo mažesnė tarp tų, kurie vartojo alirokumabą, nei tarp tų, kurie vartojo placebą.
Šalutinis poveikis vartojant PCSK9 inhibitorius
Klinikinių tyrimų su PCSK9 inhibitoriais metu dauguma pacientų turėjo bent tam tikrą šalutinį poveikį - daugiausia odos reakcijas injekcijos vietoje, tačiau nepageidaujamos reakcijos taip pat buvo raumenų skausmas (panašus į statinų raumenų šalutinį poveikį) ir neurokognityvinės problemos (konkrečiai, amnezija). ir atminties sutrikimas). Pirminiuose tyrimuose šis pastarasis šalutinis poveikis buvo pastebėtas maždaug 1 proc. Pacientų, atsitiktinai parinktų PCSK9 inhibitoriumi.
Nors pažintinių problemų dažnis yra nedidelis, iškelta keletas įspėjamųjų vėliavų. FOURIER tyrimo daliniame tyrime tarp evokumabą ir statiną vartojančių žmonių nebuvo reikšmingų kognityvinių funkcijų skirtumų, palyginti su žmonėmis, vartojusiais tik statiną. Tačiau išlieka klausimas, ar ilgą laiką padidinus cholesterolio kiekį iki labai žemo lygio, gali padidėti kognityvinio nuosmukio rizika, kad ir kokie vaistai būtų naudojami. Vėlgi, norint geriau išspręsti šį svarbų klausimą, reikia tolesnių tolesnių veiksmų.
PCSK9 inhibitoriai perspektyvoje
PCSK9 inhibitoriai iš tiesų gali pasirodyti kaip pagrindinis proveržis gydant cholesterolį ir mažinant širdies ir kraujagyslių riziką. Nepaisant daugelio kardiologų išreikšto entuziazmo, kol kas turėtume viską laikyti tinkamoje perspektyvoje.
Pirma, nors širdies ir kraujagyslių sistemos poveikis, vartojant šiuos naujus vaistus, atrodo žymiai pagerėjęs (palyginti su trumpalaikiais tyrimais), pagerėjimo mastas iki šiol nėra labai didelis. Norint iš tikrųjų sužinoti, kiek naudos duoda šie vaistai, ir visų pirma, ar jie galiausiai suteiks ilgalaikę mirtingumo naudą, reikės ilgalaikio stebėjimo.
Antra, kaip ir visi šiuolaikiniai „dizainerių vaistai“ (vaistai, pritaikyti konkrečiam molekuliniam taikiniui), PCSK9 inhibitoriai vis dar brangūs. Jų vartojimas, bent jau pirmaisiais metais, neabejotinai apsiribos žmonėmis, kuriems yra labai didelė rizika ir kurių rizika negali būti žymiai sumažinta vartojant statinus, pvz., Žmonėms, turintiems šeiminę hipercholesterolemiją.
Trečia, nors apie šiuos vaistus kalbama kaip apie statinų terapijos pakaitalą, turėtume atidžiai atkreipti dėmesį, kad iki šiol atlikti klinikiniai tyrimai juos panaudojobe tostatinai, o ne vietoj statinų. Taigi, iš tikrųjų neturime klinikinių duomenų, kurie galėtų mums pasakyti, ar jie gali būti perspektyvūs statinų pakaitalai.
Ketvirta, nors kol kas PCSK9 vaistų saugumo profilis atrodo perspektyvus, lieka neišspręstų klausimų; visų pirma, ar cholesterolio vartojimas iki ypač žemo lygio ilgą laiką gali pasirodyti bent iš dalies neproduktyvus, ypač kalbant apie kognityvinę funkciją.
Žodis iš „Wellwell“
PCSK9 inhibitoriai yra naujos grupės cholesterolio kiekį mažinantys vaistai, kurie labai veiksmingai mažina cholesterolio kiekį, bent jau kartu su vaistu nuo statino. Jie pasirodė esąs labai naudingi žmonėms, turintiems sunkiai gydomą cholesterolį, ir atlikus naujausius klinikinius tyrimus nebėra abejonių dėl to, kaip gerai ir kiek jie pagerina klinikinius rezultatus.
.jpg)
