Skirtumas tarp paveldimų (gemalų) ir įgytų (somatinių) genų mutacijų sergant vėžiu gali sukelti daug painiavos. Tai ypač pasakytina, jei girdite apie genetinį polinkį į vėžį genetinius tyrimus tuo pačiu metu, kai girdite apie mutacijų, kurias galima gydyti jau esant vėžiui, genetinius tyrimus.
janiecbros / „Getty Images“Somatinės mutacijos yra tos, kurios įgyjamos formuojantis vėžiui ir kurių nėra gimstant. Jų negalima perduoti vaikams ir jų yra tik vėžio paveiktose ląstelėse. Dabar galima taikyti daugelio navikų nustatytų genų mutacijas, kurios dažnai gali kontroliuoti vėžio augimą (bent jau tam tikrą laiką).
Gemalo mutacijos, priešingai, yra paveldimos iš motinos ar tėvo ir padidina tikimybę, kad žmogus susirgs vėžiu. Be to, tarp jų sutampa ir dar daugiau painiavos. Mes apžvelgsime tiksliai, kas yra geno mutacija, paveldimų ir įgytų mutacijų ypatybes ir pateiksime jums pažįstamus pavyzdžius.
Genų mutacijos ir vėžys
Genų mutacijos yra svarbios vystantis vėžiui, nes jis yrakaupimasmutacijų (DNR pažeidimų), dėl kurių susidaro vėžys. Genai yra DNR segmentai, kurie savo ruožtu yra baltymų gamybos planas.
Ne visos genų mutacijos kelia vėžio išsivystymo riziką, o būtent dėl genų, atsakingų už ląstelių augimą (mutatorių mutacijos), mutacijos gali sukelti ligos vystymąsi. Kai kurios mutacijos yra kenksmingos, kai kurios nesukelia jokių pokyčių, o kai kurios iš tikrųjų yra naudingos.
Genai gali būti pažeisti įvairiais būdais. Pagrindai, kurie sudaro DNR pagrindą (adeninas, guaninas, citozinas ir timinas), yra kodas, kuris yra aiškinamas. Kiekvienos trys bazės yra susijusios su tam tikra amino rūgštimi. Savo ruožtu baltymus sudaro aminorūgščių grandinės.
Paprasčiau tariant, mutacijos gali apimti bazių porų pakeitimą, ištrynimą, papildymą ar pertvarkymą. Kai kuriais atvejais dviejų chromosomų dalys gali būti keičiamos (translokacija).
Genų mutacijų ir vėžio tipai
Yra du pagrindiniai vėžio vystymosi genų tipai:
Onkogenai: Protoonkogenai yra organizme paprastai esantys genai, kurie koduoja ląstelių augimą, o dauguma šių genų pirmiausia yra „aktyvūs“ vystymosi metu. Mutavus protoonkogenai paverčiami onkogenais - genais, koduojančiais baltymus, kurie lemia ląstelių augimą vėlesniame gyvenime, kai jie paprastai neveikia. Onkogeno pavyzdys yra HER2 genas, kurio daugėja maždaug 25% krūties vėžio navikų, taip pat kai kurių plaučių vėžio navikų.
Naviko slopinimo genai: naviko slopinimo genai koduoja baltymus, kurie iš esmės turi priešvėžinį poveikį. Kai genai yra pažeisti (žr. Toliau), šie baltymai gali arba atitaisyti pažeidimą, arba sukelti pažeistos ląstelės mirtį (kad ji negalėtų toliau augti ir tapti piktybiniu naviku). Ne visi kancerogenų veikiami vėžys išsivystys, o auglio slopinimo genų buvimas yra priežastis, kodėl taip yra. Naviko slopinimo genų pavyzdžiai yra BRCA genai ir p53 genas.
Vėžys vystosi dažniausiai (bet ne visada) onkogenų ir naviką slopinančių genų mutacijų derinyje.
Kaip vyksta genų mutacijos
Genai ir chromosomos gali būti pažeisti įvairiais būdais. Jie gali būti pažeisti tiesiogiai, pavyzdžiui, dėl radiacijos, arba netiesiogiai. Medžiagos, galinčios sukelti šias mutacijas, vadinamos kancerogenais.
Nors kancerogenai gali sukelti mutacijas, kurios pradeda vėžio susidarymo (indukcijos) procesą, kitos medžiagos, kurios pačios nėra kancerogeniškos, gali sukelti progresavimą (skatintojai). Pavyzdys yra nikotino vaidmuo sergant vėžiu. Panašu, kad vien nikotinas nėra vėžio induktorius, tačiau po kitų kancerogenų poveikio jis gali skatinti vėžio vystymąsi.
Mutacijos taip pat dažnai atsiranda dėl normalaus kūno augimo ir medžiagų apykaitos. Kiekvieną kartą, kai ląstelė dalijasi, yra tikimybė, kad įvyks klaida.
Epigenetika
Taip pat yra nestruktūrinių pokyčių, kurie, atrodo, yra svarbūs sergant vėžiu. Epigenetikos srityje nagrinėjami genų raiškos pokyčiai, nesusiję su struktūriniais pokyčiais (pvz., DNR metilinimas, histonų modifikacija ir RNR trukdžiai). Tokiu atveju aiškinamos kodą sudarančios „raidės“ nesikeičia, tačiau genas iš esmės gali būti įjungtas arba išjungtas. Per šiuos tyrimus padrąsino tai, kad DNR epigenetiniai pokyčiai (priešingai nei struktūriniai pokyčiai) kartais gali būti grįžtami.
Vystantis vėžio genomikos mokslui, tikėtina, kad sužinosime daug daugiau apie tam tikrus kancerogenus, kurie sukelia vėžį. Jau nustatyta, kad kai kuriais atvejais naviko „genetinis parašas“ įtaria tam tikrą rizikos veiksnį. Pavyzdžiui, tam tikros mutacijos dažniau pasitaiko rūkantiems žmonėms, kuriems išsivysto plaučių vėžys, o kitos mutacijos dažnai pastebimos niekada nerūkantiems, kuriems išsivysto liga.
Somatinės (įgytos) genų mutacijos vėžiu
Somatinės genų mutacijos yra tos, kurios įgyjamos po gimimo (arba bent jau po apvaisinimo, nes kai kurios gali atsirasti vystantis vaisiui gimdoje). Jų yra tik tose ląstelėse, kurios tampa piktybiniu naviku, o ne visuose kūno audiniuose. Somatinės mutacijos, atsirandančios ankstyvoje vystymosi stadijoje, gali paveikti daugiau ląstelių (mozaika).
Somatinės mutacijos dažnai vadinamos vairuotojo mutacijomis, nes jos skatina vėžio augimą. Pastaraisiais metais buvo sukurta daugybė vaistų, skirtų šioms mutacijoms kontroliuoti vėžio augimą. Aptikus somatinę mutaciją, kuriai buvo sukurta tikslinė terapija, ji vadinama anieškinysmutacija. Medicinos sritis, žinoma kaip tikslioji medicina, yra tokių vaistų rezultatas, kurie yra skirti specifinėms vėžio ląstelių genų mutacijoms.
Kalbėdami apie šias terapijas, galite išgirsti terminą „genomo pakitimai“, nes ne visi pokyčiai yra mutacijos per se. Pavyzdžiui, kai kurie genetiniai pokyčiai susideda iš pertvarkymų ir dar daugiau.
Keli genominių vėžio pokyčių pavyzdžiai:
- EGFR mutacijos, ALK pertvarkymai, ROS1 pertvarkymai, MET ir RET sergant plaučių vėžiu
- BRAF melanomos mutacijos (taip pat randamos kai kuriuose plaučių vėžiuose)
- HER2 tikslinė krūties vėžio terapija
- inkstų vėžio mTOR inhibitoriai
Gemalo (paveldimos) genų mutacijos vėžyje
Lytinės linijos mutacijos yra tos, kurios paveldimos iš motinos ar tėvo ir yra apvaisinimo metu. Terminas „gemalo linija“ yra dėl kiaušiniuose ir spermoje esančių mutacijų, vadinamų „lytinėmis ląstelėmis“. Šios mutacijos yra visose kūno ląstelėse ir išlieka visą gyvenimą.
Kartais apvaisinimo metu įvyksta mutacija (sporadinės mutacijos), kurios nėra paveldimos iš motinos ar tėvo, bet gali būti perduodamos palikuonims.
Gemalo linijos mutacijos gali būti autosominės dominuojančios (jei mutaciją turi tėvai, yra 50-50 tikimybė, kad vaikas paveldės mutaciją) arba autosominės recesyvinės (vidutiniškai kas ketvirtas vaikas paveldės mutaciją).
Gemalo mutacijos taip pat skiriasi savo „skvarbumu“. Genų įsiskverbimas reiškia žmonių, turinčių tam tikrą geno variantą, dalį, kuri išreikš „savybę“. Ne visiems, turintiems BRCA mutaciją ar vieną iš kitų genų mutacijų, keliančių krūties vėžio riziką, krūties vėžys išsivysto dėl „ne visiško prasiskverbimo“.
Be prasiskverbimo su specifine geno mutacija skirtumų, taip pat yra ir prasiskverbimo tarp genų mutacijų, kurios kelia vėžio riziką. Esant kai kurioms mutacijoms, vėžio rizika gali būti 80%, tuo tarpu kitų rizika gali padidėti tik nežymiai.
Didelę ir mažą skvarbą lengviau suprasti, jei galvojate apie geno funkciją. Genas paprastai koduoja konkretų baltymą. Baltymai, atsirandantys dėl nenormalaus „recepto“, gali būti tik šiek tiek mažiau veiksmingi atliekant savo darbą arba gali visiškai nesugebėti atlikti savo darbo.
Konkretus genų mutacijų tipas, pvz., BRCA2 mutacijos, gali kelti įvairių vėžio riziką (iš tikrųjų yra daugybė būdų, kaip BRCA2 geną galima mutuoti).
Kai vėžys išsivysto dėl gemalo linijų mutacijų, jie laikomi paveldimais vėžiu, o manoma, kad gemalo linijos mutacijos yra atsakingos už nuo 5% iki 20% vėžio.
Terminas „šeiminis vėžys“ gali būti vartojamas, kai asmeniui yra žinoma genetinė mutacija, didinanti riziką, arba kai įtariama mutacija ar kiti pokyčiai, atsirandantys dėl vėžinių susirgimų šeimoje, tačiau atliekant dabartinius tyrimus mutacijos nustatyti neįmanoma. Mokslas, susijęs su vėžio genetika, sparčiai plečiasi, tačiau daugeliu atžvilgių vis dar yra kūdikystės stadijoje. Tikėtina, kad artimiausiu metu mūsų supratimas apie paveldimą / šeiminį vėžį žymiai padidės.
Genomo masto asociacijos tyrimai (GWAS) taip pat gali būti atskleisti. Kai kuriais atvejais padidintą riziką gali sukelti genų derinys, įskaitant genus, kurių yra didelėje gyventojų dalyje. GWAS apžvelgia visą žmonių, turinčių tam tikrą bruožą (pvz., Vėžį), genomą ir palygina jį su žmonėmis, neturinčiais šio požymio (pvz., Vėžiu) ir ieško DNR skirtumų (vieno nukleotido polimorfizmai). Jau šie tyrimai parodė, kad būklė, kuri anksčiau buvo laikoma daugiausia aplinka (amžiaus geltonosios dėmės degeneracija), iš tikrųjų turi labai stiprų genetinį komponentą.
Persidengimas ir sumišimas
Paveldimos ir įgytos mutacijos gali sutapti, o tai gali sukelti nemenką painiavą.
Specifinės mutacijos gali būti somatinės arba germininės
Kai kurios genų mutacijos gali būti paveldimos arba įgytos. Pavyzdžiui, dauguma p53 geno mutacijų yra somatinės arba išsivysto per pilnametystę. Daug rečiau p53 mutacijos gali būti paveldimos ir sukelti sindromą, vadinamą Li-Fraumeni sindromu.
Ne visos tikslinės mutacijos yra somatinės (įgytos)
EGFR mutacijos su plaučių vėžiu paprastai yra somatinės mutacijos, įgytos vėžio vystymosi procese. Kai kuriems žmonėms, gydytiems EGFR inhibitoriais, išsivysto atsparumo mutacija, vadinama T 790M. Ši „antrinė“ mutacija leidžia vėžinėms ląstelėms apeiti užblokuotą kelią ir vėl augti.
Kai T 790M mutacijos nustatomos žmonėms, negydytiems EGFR inhibitoriais, jos gali parodyti gemalo mutacijas, o žmonėms, turintiems gemalo T 790M mutacijų ir niekada nerūkantiems, plaučių vėžys išsivysto labiau nei tiems, kurie neturi mutacijos rūkiau.
Gemalo mutacijų poveikis gydymui
Net kai navikoje yra somatinių mutacijų, gemalo linijos mutacijos gali turėti įtakos gydymui. Pavyzdžiui, kai kurie gydymo būdai (PARP inhibitoriai) apskritai gali būti palyginti mažai vartojami žmonėms, sergantiems metastazavusiu vėžiu, tačiau gali būti veiksmingi tiems, kurie turi BRCA mutacijas.
Paveldimų ir somatinių genų mutacijų sąveika
Pridėjus dar daugiau painiavos, manoma, kad paveldimos ir somatinės genų mutacijos gali sąveikauti vystantis vėžiui (kancerogenezei) ir progresuojant.
Genetiniai tyrimai ir genominiai tyrimai su krūties vėžiu
Genetiniai tyrimai krūties vėžio metu buvo ypač painūs ir dabar jie kartais vadinami genetiniais tyrimais (ieškant paveldimų mutacijų) arba genominiais tyrimais (ieškant įgytų mutacijų, pavyzdžiui, nustatant, ar tam tikrose mutacijose yra krūties navikas, padidinantis pasikartojimo riziką, todėl siūlantis skirti chemoterapiją).
Žodis iš „Wellwell“
Sužinoti apie paveldimų ir įgytų genų mutacijų skirtumus yra painu, bet labai svarbu. Jei turite artimą žmogų, kuriam buvo pasakyta, kad jis turi naviko genų mutaciją, galite išsigąsti, kad taip pat galite rizikuoti. Naudinga žinoti, kad dauguma šių mutacijų nėra paveldimos, todėl nekelia jūsų rizikos. Kita vertus, žinojimas apie gemalo linijos mutacijas suteikia žmonėms galimybę prireikus atlikti genetinius tyrimus. Kai kuriais atvejais tada galima imtis veiksmų siekiant sumažinti riziką. Žmonės, turintys gemalo linijos mutaciją ir tikintis sumažinti riziką susirgti vėžiu, dabar vadinami vyresniaisiais (išgyvena dėl PRE polinkio į vėžį).
