Metastazavusio krūties vėžio PIK3CA mutacijos

PIK3CA geno mutacijos yra genetiniai pokyčiai, rasti kai kurių krūties vėžių (taip pat ir kitų vėžio rūšių) atveju, kurie, atrodo, skatina navikų augimą. Šio geno gaminamas baltymas PIK3 (fosfoinozidido 3-kinazė) yra signalo kelio dalis, kuri buvo išsamiai ištirta tikintis sustabdyti metastazavusio krūties vėžio augimą. PIK3CA geno mutacijos yra būdingos krūties vėžiui, pasitaikančios maždaug 30–40% navikų ir dažniausiai nustatomos estrogeno receptorių turinčiam krūties vėžiui.

Atrodo, kad mutacija yra svarbi plėtojant vėžį, progresuojant ir atsparumui kai kuriems gydymo būdams, įskaitant HER2 tikslinę terapiją ir chemoterapiją žmonėms, sergantiems HER2 teigiamu krūties vėžiu. Nors manyta, kad anksčiau mutacija buvo susijusi su prastesne prognoze, tai gali reikšti geresnę hormonų receptorių turinčių krūties vėžio prognozę, bent jau per pirmuosius dešimt metų po diagnozės.

2019 m. Vaistas Piqray (alpelisibas) buvo patvirtintas moterims po menopauzės ir vyrams, turintiems metastazavusį hormonų receptorių teigiamą metastazavusį krūties vėžį, kurio PIK3CA mutacija yra teigiama. Naudojant šią aplinką, Piqray ir Faslodex (fulvestranto) derinys beveik padvigubino išgyvenimą be progresavimo žmonėms, kurie progresavo gydydami hormonus.

PIK3 mutacijos

Genetinių pokyčių (genominių pakitimų) supratimas vėžinėse ląstelėse ne tik padeda mokslininkams geriau suprasti, kaip vėžys gali augti ir plisti, bet ir gali būti taikinys vaistams, kurie gali kontroliuoti navikų augimą.

Vėžinės ląstelės atsiranda, kai mutacijų serija ar kiti genetiniai pokyčiai normalioje ląstelėje veda į ląstelę, kuri auga netikrinama. Ne visos mutacijos yra svarbios sergant vėžiu.

PIK3 mutacijos laikomos „varomosiomis mutacijomis“, nes baltymai, kuriuos gamina genetiniai pokyčiaivairuotiląstelės augimas.

Genetiniai vėžinių ląstelių pakitimai taip pat gali padėti ląstelėms išvengti mirties (apoptozės), pakeisti metabolizmą ir sustiprinti gebėjimą išsivaduoti ir keliauti į kitas kūno dalis (metastazuoti).

Tiems, kurie yra susipažinę su kai kuriais vėžio augimo signalizacijos keliais, PIK3CA yra P13K / AKT / mTOR kelyje, kelyje, kuris dalyvauja daugelyje skirtingų ląstelių augimo procesų.

Sąlygos ir vėžys, susiję su PIK3CA mutacijomis

Genetinius tyrimus dabar galima ieškotipolinkisį vėžį, kalbėdamas apie genų mutacijas, kurios skatinaaugimasvėžys gali būti labai painus. Tai lengviau suprasti, suskirstant šias mutacijas į dvi kategorijas:

• Gemalo linijos (paveldimos) mutacijos: gemalo mutacijos yra genetiniai pokyčiai, atsirandantys nuo apvaisinimo (paveldimo) momento ir aptinkami kiekvienoje kūno ląstelėje. Šios mutacijos gali padidinti vėžio riziką, tačiau dažniausiai nėra skirtos gydant vėžį. BRCA mutacijos yra gemalo mutacijų pavyzdys. Dauguma gemalų mutacijų (pvz., BRCA genuose esančių) atsiranda navikų slopinančiuose genuose, genuose, koduojančiuose baltymus, kurie veikia atstatydami pažeistą DNR (pavyzdžiui, iš aplinkos toksinų) arba pašalina ląsteles, kurių negalima atstatyti, kad jos galėtų “. t išsivystyti į vėžines ląsteles.
• Somatinės (įgytos) mutacijos: Tokios mutacijos kaip PIK3CA mutacijos laikomos somatinėmis mutacijomis ir yra įgyjamos ląstelės tapimo vėžio ląstele procese. Jų yra tik audinyje ar organe, paveiktame vėžio, o ne kitose kūno ląstelėse. Jie nelaikomi paveldimais ir negali būti perduodami iš motinos ar tėvo vaikui. Kai yra vaistų (tikslinių terapijų), nukreiptų į šias mutacijas, mutacijos vadinamos „taikomosiomis“ (gydomosiomis) mutacijomis ar genetiniais pakitimais.

Be vaidmens daugelyje krūties vėžio atvejų, PIK3CA mutacijos buvo pastebėtos keliolikoje kitų vėžio rūšių, ypač gimdos, šlapimo pūslės, storosios žarnos, galvos ir kaklo vėžio.

Kai somatinės PIK3CA mutacijos pasireiškia ankstyvoje vystymosi stadijoje (embriono vystymasis), jos gali sukelti daugybę retų sutrikimų, kuriems būdingas audinių peraugimas. Mutacijos laikas daro įtaką peraugimo sutrikimo tipui; sutrikimai, kurie gali būti lengvi ar sunkūs ir gali būti nuo padidėjusio piršto iki padidėjusios kojos iki masinio didelių kraujagyslių padidėjimo.

Keista, kad žmonių, sergančių šiais peraugimo sutrikimais, dažnis vėžiu nedidėja. PIK3CA mutacijos taip pat buvo pastebėtos kai kuriomis gerybinėmis odos ligomis, tokiomis kaip seborėjinės keratozės.

Istorija

Fermentas, koduojamas PIK3CA geno, fosfoinozidido 3-kinazė (P13K) pirmą kartą buvo atrastas kaip signalo keitiklis ląstelių augime 1988 m., O pirmą kartą rastas sergant vėžiu. Nuo to laiko hiperaktyvinant P13K / AKT signalizaciją pažymėta kaip dažna daugelio vėžio rūšių „varomoji“ genetinė pakitimas.

Nors buvo ištirta daugybė skirtingų vaistų, nukreiptų į P13K metastazavusiam krūties vėžiui gydyti, tik neseniai buvo nustatyta, kad kai kuriems žmonėms, sergantiems metastazavusiais, vaistai, skirti konkrečiam šio fermento subvienetui (alfa subvienetui), yra veiksmingi. krūties vėžys, tačiau su toksiškumu.

Vaistas „Piqray“ (alpelisibas) buvo patvirtintas 2019 m. Gegužės mėn. Moterims po menopauzės ir vyrams, sergantiems metastazavusiu krūties vėžiu, progresavusiems gydant endokrininę sistemą.

PIK3CA mutacijų vaidmuo krūties vėžyje

Aptariant krūties vėžio PIK3CA mutacijas, svarbu pažymėti, kad ši mutacija gali egzistuoti kartu su kitais genetiniais pakitimais (pvz., HER2).

Keli būdai, kaip manoma, kad PIK3CA mutacijos vaidina svarbų vaidmenį krūties vėžyje, yra šie:

• Krūties vėžio vystymasis: PIK3CA mutacijos, atrodo, vaidina svarbų vaidmenį onkogenezėje arba visų pirma vėžyje. Tai patvirtina faktas, kad 0 stadijos krūties vėžyje arba DCIS (latakinė karcinoma in situ), atrodo, yra didelis PIK3CA mutacijų dažnis.
• Išvengiama ląstelių mirties: Manoma, kad PIK3CA mutacijos yra susijusios su krūties vėžio ląstelių gebėjimu išvengti užprogramuotos ląstelių mirties (apoptozės).
• Gebėjimas plisti: PIK3CA mutacijos (pagaminti baltymai) gali sustiprinti vėžinių ląstelių gebėjimą išsilaisvinti ir migruoti į kitus regionus (metastazės).
• Atsparumas gydymui: PIK3CA mutacijos gali būti siejamos su atsparumu hormoniniam krūties vėžio gydymui (endokrininis atsparumas), atsparumu tikslinėms terapijoms (ypač tikslinėms HER2 terapijoms) ir atsparumui kai kuriems chemoterapijos vaistams.

Paplitimas ir viešosios interneto prieigos taškai

PIK3CA mutacijų paplitimas krūties vėžyje buvo įvertintas keliuose tyrimuose. Atliekant 2018 m. Tyrimą, mutacija buvo nustatyta 34,1–41,1% audinių biopsijų ir 27,5–43,3% skystų biopsijų. Tačiau tikimybė, kad atskiras krūties navikas turės PIK3CA mutaciją, skiriasi priklausomai nuo receptoriaus būklės. vėžys.

Maždaug 80% mutacijų atsiranda trijuose geno „taškuose“: H1047R, E545K ir E542K.

Ankstyvosios stadijos krūties vėžio charakteristikos

Remiantis 2018 m. Paskelbta apžvalga, yra keletas savybių, susijusių su ankstyvos stadijos krūties vėžio PIK3CA mutacijomisKlinikinės onkologijos žurnalas.

• Receptoriaus būsena: PIK3CA mutacijos dažniau pastebimos navikuose, kurie yra teigiami estrogeno receptorių (ER +), ir rečiau - navikų, kurie buvo teigiami HER2 (HER +). Šiame tyrime PIK3CA mutacijos buvo rastos 37% ER + / HER2- navikų, 22% HER2 + navikų ir 18% ER- / HER2- navikų.
• Amžius nustatant diagnozę: žmonių, sergančių navikais, turinčiais PIK3CA mutaciją, amžius yra šiek tiek vyresnis (61 metai, palyginti su 58,4 metų).
• Naviko laipsnis: Krūties navikai, turintys PIK3CA mutaciją, paprastai būna mažiau agresyvūs (turi žemesnį naviko laipsnį) nei tie, kurie neturi mutacijos.
• Naviko dydis: navikai, turintys PIK3CA mutacijas, paprastai diagnozuojami mažesnio dydžio nei tie, kurie neturi mutacijos.
• Prognozė: Nors nustatyta, kad krūties vėžiu sergantiems žmonėms, turintiems PIK3CA mutacijas, išgyvenamumas be ligų buvo geresnis ankstyvais stebėjimo metais, ypač per pirmuosius penkerius metus po diagnozės, tačiau tai nebuvo tiesa visam išgyvenamumui. Kitaip tariant, atrodo, kad PIK3CA mutacijos yra susijusios su geresne prognoze anksti po diagnozės nustatymo (ypač kinazės srityje H1047R), tačiau neatrodo, kad, bent jau turimais dabartiniais duomenimis, būtų reikšmingas ilgalaikės prognozės poveikis sergant krūties vėžiu. Tai gali būti susiję su pasikartojimo laiku ir gali pasikeisti dabar, kai yra vaistų, skirtų žmonėms, sergantiems metastazavusiu krūties vėžiu, turintiems teigiamą PIK3CA mutaciją.
• Pasikartojimo laikas (ankstyvas, palyginti su vėlyvu): PIK3CA mutacijos dažniau pasitaiko žmonėms, sergantiems estrogenų receptorių turinčiu krūties vėžiu, ir dabar žinoma, kad šioje situacijoje dažniau pasitaiko vėlyvo krūties vėžio pasikartojimo (kartais net kelis dešimtmečius). Naujausi duomenys rodo, kad hormonų teigiami krūties vėžiai iš tikrųjų dažniau pasikartos (grįš) praėjus penkeriems ar dešimčiai metų po diagnozės nustatymo, nei per pirmuosius penkerius metus. Žmonėms, turintiems krūties navikų, turinčių PIK3CA mutacijas, išgyvenimas be pasikartojimo yra geresnis nei tų, kuriems mutacijos nėra nuo laikotarpio nuo diagnozės iki penkerių metų po diagnozės, ir šiek tiek geriau nuo penkerių iki dešimties metų po diagnozės, tačiau prognozė po dešimties metų neturi įtakos.

PIK3CA mutacijų poveikis krūties vėžio gydymui

PIK3CA mutacijos buvo susijusios ir su geresniu, ir su prastesniu atsaku į krūties vėžio gydymą, atsižvelgiant į receptoriaus būklę ir naudojamo gydymo tipą.

HER2 teigiami krūties vėžys

2014 m. Tyrime nustatyta, kad HER2 teigiami krūties vėžys su PIK3CA mutacija (21,4% tyrimo vėžio) rečiau pasiekė visišką patologinį atsaką, kai buvo gydomi neoadjuvantinės chemoterapijos (chemoterapija prieš operaciją) ir tikslinių HER2 terapijų deriniu. Chemoterapija buvo taksano, tokio kaip Taxolis (paklitakselis), ir antraciklino, tokio kaip Adriamicinas (doksorubicinas), derinys.

Tai buvo tiesa net žmonėms, kurie buvo gydomi dviem HER2 tikslinės terapijos vaistais: Herceptin (trastuzumabas) ir Tykerb (lapatinibas). Be to, be ligų ir bendras išgyvenamumas buvo panašus tiek su mutacija, tiek be jos.

Keli vėlesni tyrimai parodė panašius rezultatus, ypač žmonėms, turėjusiems teigiamų HER2 ir estrogeno receptorių teigiamų navikų.

Metastazavusio estrogeno receptoriaus teigiamas krūties vėžys

2019 m. Tyrimas parodė, kad žmonės, sergantys metastazavusiu ER + krūties vėžiu, kuriems buvo navikų su PIK3CA mutacija H1047R srityje, buvo jautresni (geriau reagavo) į vaistą Afinitor (everolimuzas). Afinitor yra vaistas, priskiriamas mTOR inhibitoriams. .

Gydymas, specialiai nukreiptas į mutaciją, yra prieinamas.

Testavimas

PIK3CA mutacijos tyrimas gali būti atliekamas su audinio mėginiu (iš biopsijos) arba su kraujo mėginiu (skysta biopsija). Skysta biopsija yra mažiau invazinė, tačiau jei testas yra neigiamas, rekomenduojama atlikti audinių biopsiją, kad būtų galima rasti mutaciją.

Kartu su Piqray patvirtinimu žmonėms, sergantiems metastazavusiu krūties vėžiu (MBC) su PIK3CA mutacijomis, buvo patvirtintas papildomas diagnostinis testas „Therascreen“. Be to, nustatant, kas gali reaguoti į Piqray, tyrimas gali padėti numatyti ankstyvos stadijos krūties vėžio prognozę ir numatyti atsaką į kitus gydymo būdus.

Piqray (Alpelisib) MBC su PIK3CA mutacijomis

Dar neseniai buvo įvertinti vaistai metastazavusiam krūties vėžiui, nukreiptam į P13K, gydyti. Deja, šių terapijų toksiškumas (nukreiptas į visus fermento subvienetus) apribojo naudą.

Vaistas Piqray (alpelisibas) buvo pirmasis P13K inhibitorius, patvirtintas nuo krūties vėžio 2019 m. Skirtingai nuo ankstesnių vaistų, Piqray taikinys yra tik α subvienetas (P13Kα subvienetui būdingas inhibitorius), vienintelis paprastai aktyvuojamas subvienetas.

2019 m. 3 fazės klinikiniame tyrime (SOLAR-1), paskelbtame Naujosios Anglijos medicinos žurnale, Piqray ir Faslodex (fulvestranto) derinys beveik padvigubino žmonių, sergančių metastazavusiu krūties vėžiu, išgyvenamumą be progresavimo, kai PIK3CA mutacijos buvo teigiamos, palyginti su 5,7 mėnesių iki 11,0 mėn.

„Piqray“ dabar yra patvirtintas moterims po menopauzės ir vyrams, sergantiems estrogenų receptorių turinčiu metastazavusiu krūties vėžiu, kurie progresavo taikydami endokrininę (hormonų) terapiją, pvz., Tamoksifeną ar aromatazės inhibitorių. Dažniausias šalutinis poveikis yra padidėjęs cukraus kiekis kraujyje (hiperglikemija), bėrimas ir viduriavimas.

Žodis iš „Wellwell“

Krūties naviko mutacijų, lemiančių augimą, nustatymas gali padėti numatyti šių vėžio elgesį, galimą atsaką į gydymą ir tai, ar žmonės atitinka vaistus, kurie, kaip nustatyta, pagerina išgyvenimą be progresavimo metastazavusio krūties vėžio atveju. Nors ankstyvos stadijos krūties vėžiui gydyti buvo padaryta daug pažangos, metastazavusį krūties vėžį išlieka sudėtinga gydyti, o išgyvenamumo mediana yra tik treji metai. Matyti pažangą gydant pažengusias vėžio stadijas, pavyzdžiui, tai yra vilčių teikianti ir reikalinga norint pagerinti išgyvenamumą.