Mozaikinė vakcina: mūsų laukiamas ŽIV proveržis?

Mokslininkai daugiau nei 35 metus bandė sukurti ŽIV vakciną, tačiau iki šiol matė tik keturias pažangas bandymų su žmonėmis srityje. Iš jų tik vienas - dvigubos vakcinos metodas, išbandytas RV144 tyrime Tailande 2006 m. - parodė net dalinį veiksmingumą.

ŽIV vakcinos kūrimo iššūkiai yra gerai žinomi ir daugiausia apima viruso gebėjimą išvengti kūno imuninės gynybos. ŽIV gebėjimas greitai mutuoti sukėlė daugybę virusų padermių, kurias pavienės ar net dvigubos vakcinos dar negalėjo neutralizuoti.

Būtent dėl ​​šios priežasties naujas vakcinos modelis, žinomas kaip mozaikos pagrindu sukurtas režimas, atgaivina tyrinėtojų viltis po AIDVAX tyrimo 2003 m., STEP tyrimo 2007 m. Ir HVTN505 tyrimo 2013 m.

Kas yra mozaikinės vakcinos?

Šis naujas prevencinės vakcinos metodas skiriasi nuo ankstesnių modelių, nes jis nėra ribojamas tik vyraujančių virusų padermių.

Vietoje mozaikinės vakcinos paimami skirtingų ŽIV virusų gabalėliai ir sujungiami, kad sukeltų platesnį imuninį atsaką.

Pagrindinis kandidatas, kurį sukūrė „Janssen Pharmaceuticals“, apima tris imunitetą stimuliuojančius baltymus (vadinamus mozaikos antigenais), sukurtus iš daugelio skirtingų ŽIV padermių genų. Antigenai laikomi neįgaliame peršalimo viruse, žinomame kaip 26 serotipo adenovirusas (Ad26), ir pristatomi injekcijomis į raumenis.

Teigiami ankstyvosios stadijos tyrimų rezultatai leido greitai patvirtinti tai, kas yra tik penktasis II fazės veiksmingumo tyrimas per 35 metus. Alternatyviai vadinama HVTN705 arba Imbokodo bandymu (zulu žodis „grindstone“, populiariai vartojamas anti-apartheido atsparumo dainoje), mozaikinė Ad26 vakcina bus išbandyta 2600 neužkrėstų moterų nuo 18 iki 35 metų Pietų Afrikoje. , Malavyje, Mozambike, Zambijoje ir Zimbabvėje.

Tikimasi, kad kandidatas į mozaikinę vakciną pagerės atlikus RV144 tyrimo 31 proc. Efektyvumą, kurio rezultatai buvo laikomi nepakankamais didelio masto ŽIV prevencijai.

Moksliniai įrodymai

Sujaudinimą dėl mozaikinės Ad26 vakcinos iš esmės paskatino tyrimai, paskelbti 2005 m„Lancet“2018 m., kuriame buvo įvertintas vakcinos poveikis žmonėms ir rezuso beždžionėms.

Žinomas kaip „APPROACH“ tyrimas, I / II fazės tyrime su žmonėmis dalyvavo 393 neužsikrėtę 18–50 metų suaugusieji iš 12 klinikų Rytų Afrikoje, Pietų Afrikoje, Tailande ir JAV. Kiekvienas dalyvis buvo atsitiktinai pasirinktas gauti vieną iš septynių vakcinų derinių arba placebą.

Pradinė injekcija buvo atlikta mėnesį prieš tyrimą ir po to vėl 12, 24 ir 48 savaites. Kai kuriais atvejais buvo įtraukta papildoma vakcina, įskaitant vadinamąją vakciną gp140, kurios dizainas yra panašus į kandidatą į RV144.

„APPROACH“ tyrėjai pranešė, kad po 96 savaičių mozaikos vakcina buvo ne tik gerai toleruojama, bet ir sukėlė anti-ŽIV imuninį atsaką, neatsižvelgiant į naudojamų vakcinų derinį. Patikimiausias atsakas buvo pastebėtas tiems, kurie vartojo vakcinas „Ad26“ ir „gp140“.

Dar perspektyvesni buvo rezultatai, gauti lygiagrečiame simian tyrime. Dėl to 72 rezuso beždžionėms buvo suleista mozaikinė Ad26 vakcina ir šešis kartus buvo paveikta SIV - paprastoji ŽIV versija. Nepaisant didelės rizikos, 67 proc. Paskiepytų beždžionių negalėjo likti be SIV.

Iki šiol tiek žmonių, tiek beždžionių tyrimų rezultatai dažniausiai buvo teigiami.

Iššūkiai ir apribojimai

Sėkmingai atlikus APPROACH tyrimą, atliekant HTVN705 / Imbokodo bandymą bus naudojamos tiek mozaikos Ad26, tiek gp140 vakcinos. Kiekvienam dalyviui bus iš viso paskirta šešios vakcinacijos, pradinė dozė registruojantis, po to dar viena dozė trečią mėnesį ir dviguba dozė šeštą ir 12 mėnesį.

Kiekviena moteris bus reguliariai stebima 24–36 mėnesius, tikrinant, ar nėra šalutinio gydymo poveikio ar ŽIV serokonversijos (infekcijos). Rezultatų tikimasi tik 2021 m.

Remiantis tuo, ką žinome, mažai tikėtina, kad dvigubos vakcinos bus visiškai apsaugotos. Atsižvelgiant į didžiulę ŽIV įvairovę, tikėtina, kad kai kurie variantai išvengs neutralizavimo ir kūno ląstelėse bei audiniuose sukurs prieglobstį, vadinamą rezervuarais.

Tyrėjai tikisi, kad mozaikos antigenai „išmokys“ imuninę sistemą atpažinti ir užblokuoti kai kurias virulentiškesnes virusų padermes, net kai jos mutuoja. Jei pasirodys, kad tyrimas yra netgi vidutiniškai sėkmingas - ŽIV apsaugo daugiau nei 50 proc., Poveikis naujam infekcijos lygiui gali būti milžiniškas.

2017 m. ŽIV užsikrėtė maždaug 1,8 milijono žmonių per metus, arba maždaug 50 000 naujų infekcijų per dieną. 36,7 mln. Žmonių gyveno šia liga, iš jų 21 mln. Buvo gydomi antiretrovirusiniais vaistais.

Mažėjant piniginiam įnašui į pasaulinę ŽIV, vakcina - net vidutiniškai veiksminga - kai kuriuos laiko vienintele realia viltimi galutinai nutraukti pandemiją. Šiame kontekste HTVN705 / Imbokodo tyrimas yra laikomas itin svarbiu.

Kiti skiepų tyrimai

Nors didžioji dalis žiniasklaidos dėmesio buvo skirta Imokodo teismui, vyksta ir kiti ne mažiau svarbūs tyrimai. Kai kurie yra susitelkę į prevencinės vakcinos kūrimą, o kiti yra skirti terapiniam gydymui, o tai reiškia, kad jie gali padėti kontroliuoti ŽIV, idealiu atveju, nereikalaujant vaistų.

Be „Imbokodo“ tyrimo, atliekami dviejų prevencinių vakcinų koncepcijų bandymai su žmonėmis:

1. Apsauga nuo antikūnų (AMP).
2. Vakcina, žinoma kaip ALVAC, anksčiau naudota RV144 tyrime.

Antikūnų tarpininkaujama prevencija (AMP)

Antikūnų tarpininkaujama prevencija (AMP) yra metodas, kuriuo mokslininkai siekia nustatyti ir atkartoti natūraliai pasitaikančių imuninių ląstelių, vadinamų plačiai neutralizuojančiais antikūnais (bNAbs), pogrupį, kurie sugeba užmušti įvairiausius ŽIV potipius.

Pažangiausias iš šių tyrimų susijęs su VRC01 antikūnu, kuris, kaip žinoma, mėgintuvėlių tyrimuose sunaikina daugiau kaip 90 procentų ŽIV padermių. Nors ankstyvieji pasyvaus VRC01 antikūnų imunizavimo tyrimai buvo nepakankami - užtikrinant tik trumpalaikę infekcijos kontrolę, yra tiriamos kitos potencialiai stipresnės bNAb, įskaitant N6 antikūną, kuris sugeba neutralizuoti 96 procentus visų variantų.

Šiuo metu 10 šalių trijuose žemynuose atliekamas dar vienas tyrimas dėl VRC01 antikūnų naudojimo kaip ŽIV prevencijos priemonės, žinomos kaip ŽIV prevencinė prevencija (PrEP).

Žinomas kaip AMP tyrimas, tyrimas apims du atskirus IIb fazės tyrimus - viename dalyvaus gėjai, biseksualūs ir translyčiai vyrai Brazilijoje, Peru ir JAV, o kitame - moterys į pietus nuo Sacharos esančioje Afrikoje. Rezultatų tikimasi 2020 m.

RV144 tolesni veiksmai

RV144 tyrimas, nepaisant trūkumų, atskleidė keletą pagrindinių mechanizmų, kuriais remiantis kuriami dabartiniai vakcinų modeliai. Šiame tyrime dalyvavo dvi vakcinos:

1. AIDSVAX vakcina, kuri pati nesugebėjo 2003 m.
2. Naujesnė vakcina, vadinama ALVAC, suleista į neįgalių kanarėlių raupų virusą.

Kartu dvejopos vakcinos pateikė pirmuosius reikšmingos neužkrėstų žmonių apsaugos įrodymus. Deja, RV144 ir vėlesni RV305 bandymai įrodė, kad poveikis buvo trumpalaikis - sumažėjo nuo 60 proc. 12 mėn. Iki 31 proc. 42 mėn.

Tai pasakius, specifiniai imuniniai atsakai iš ALVAC vakcinos pasirodė tokie įtikinantys, kad Pietų Afrikoje šiuo metu atliekamas naujas tyrimas, vadinamas HVTN702 arba Uhambo (Zulu - „Kelionė“) tyrimu.

Tyrimo tikslas yra išbandyti ALVAC vakcinos veiksmingumą užkertant kelią ŽIV, kai jis vartojamas kartu su vakcinos stiprintuvu gp120. IIb / III fazės tyrime, kuris vyko nuo 2016 m. Lapkričio, dalyvavo 5400 neužkrėstų vyrų ir moterų. ALVAC bus švirkščiamas į pradinę injekciją į raumenis, o po 12 mėnesių - po revakcinacijos. Rezultatų tikimasi 2020 m.

ŽIV gydymo tyrimai

Be prevencijos, mokslininkai ir toliau tyrinėja ŽIV funkcinius vaistus ir sterilizuojančius vaistus.

• Toks, kuriame gydymas arba greičiausiai jų derinys kontroliuoja, o ne naikina virusą.

• Toks, kuris visiškai išlaisvina ir sunaikina visas viruso daleles, strategija, žinoma, vadinama „kick-kill“.

Abiejų išgydymų požiūris yra panašus, nes apima du teorinius žingsnius:

1. Latentinių rezervuarų, kuriuose slepiasi ŽIV, valymas.
2. Vaisto, vakcinos ar imunoterapinio agento naudojimas visiškai veikiamam virusui kontroliuoti ar sunaikinti.

Nors mes padarėme pažangą nustatydami, kurios priemonės reikalingos išgydymui pasiekti, pačių įrankių tyrimų trūksta. Pavyzdžiui, HDAC inhibitoriai, vartojami vėžiui gydyti, pasirodė esą veiksmingi „išspardant“ ŽIV iš jo telkinių, tačiau iki šiol jiems pavyko pasiekti tik dalinį pašalinimą.

Kad vaistai būtų veiksmingi, dozes reikia padidinti iki toksinio lygio. Tačiau net ir tada nėra užtikrinimo, kad visos dalelės išsiskirs.

Panašiai mums dar ne vieneri metai, kai kuriamas bet koks farmacinis, vakcinos ar imunoterapinis agentas (arba agentų derinys), galintis visiškai neutralizuoti visų formų ŽIV.

Tačiau šiuo metu tiriami naujesni, naujoviški kandidatai į vaistus, įskaitant ABX464 (kuris ankstyvosiose stadijose atlikus tyrimus su žmonėmis pasiekė 25–50 proc. ŽIV rezervuarų klirensą) ir ŽIV Conserv vakciną (imuninę sistemą stimuliuojantis vaistas, kuris pateikė ŽIV kontrolė).