Nepaisant daugiau nei 35 metų tyrimų, mokslininkai dar nerado vaisto nuo žmogaus imunodeficito viruso (ŽIV): viruso, sukeliančio įgytą imunodeficito sindromą (AIDS).
Antiretrovirusinė terapija (ART) buvo pagrindinis proveržis, kuris padeda nuslopinti virusą, tačiau tai nėra vaistas. Nors buvo keletas gerai paskelbtų atvejų, kai, kaip teigiama, ŽIV buvo išgydytas, įskaitant Timothy Browną, dar žinomą kaip Berlyno pacientas, dar nėra tokio požiūrio, kuris galėtų nuosekliai ir saugiai išnaikinti ŽIV individualiai , juo labiau pasauliniu mastu. Nepaisant to, daroma pažanga.
TEK VAIZDAS / MOKSLO NUOTRAUKŲ BIBLIOTEKA / „Getty Images“
Iššūkiai
Yra keletas priežasčių, kodėl vaistas nuo ŽIV / AIDS buvo toks ilgas iššūkis po iššūkio. ŽIV yra toks sudėtingas, daugialypis, nuolat kintantis virusas, kad jį sunku sekti.
Kai kurie dabartiniai bendri ŽIV tyrimų uždaviniai yra šie:
- Pasiekti gyventojus, kuriems kyla didžiausia ŽIV infekcijos ir perdavimo rizika
- Užtikrinti, kad tyrimai būtų atliekami gavus dalyvių visapusišką sutikimą, o tai reiškia, kad jie visiškai supranta tyrimo riziką ir naudą
- Sukuriami saugūs ir veiksmingi kandidatai į ŽIV vakciną, kad būtų galima atlikti klinikinius tyrimus su primatais su žmonėmis ir nežmogais
- Geriau suprasti žmogaus imuninio atsako mechanizmus
- Atliekant tyrimus atsižvelgiama į ŽIV gretutines ligas, todėl bet koks galimas vaistas būtų naudingas kuo daugiau žmonių
- Vis daugiau dėmesio skiriama retų pacientų, nutraukusių gydymą, remisijos tyrimui
- Tiksliai apibrėžti, ką reiškia „gydymas“ nuo ŽIV
- Sumažinti stigmą, kuri vis dar supa ŽIV, siekiant sumažinti jos poveikį dalyvavimui ŽIV tyrimuose
- Geriau suprasti, kaip efektyviai gydyti ŽIV koinfekcijas ir valdyti nesėkmes
Transmisijos sumažinimas
Nors tai nėra „gydymas“ per se, „gydymo kaip profilaktikos“ (TasP) strategija, apimanti kasdieninius vaistus nuo ŽIV, labai efektyviai sumažino užsikrėtimą tiems, kurie jau turi ŽIV.
Be to, 2020 m. Buvo paskelbta, kad ŽIV užsikrėtusių žmonių gyvenimo trukmė Jungtinėse Valstijose buvo tokia pati kaip niekada neužkrėstų virusu, nors jie turėjo daug mažiau geros sveikatos metų.
Idealiu atveju kitas žingsnis bus saugios ir veiksmingos ŽIV vakcinos sukūrimas, tačiau šiuo metu yra keletas iššūkių, trukdančių daryti pažangą atliekant mokslinius tyrimus.
Genetinis kintamumas
Viena iš reikšmingiausių kliūčių kuriant plačiai veiksmingą ŽIV vakciną yra paties viruso genetinė įvairovė ir kintamumas.
Replikacijos ciklo iššūkis
Užuot sugebėję sutelkti dėmesį į vieną ŽIV atmainą, mokslininkai turi atsižvelgti į tai, kad ji taip greitai dauginasi, o tai gali sukelti mutacijas ir naujas atmainas. ŽIV replikacijos ciklas trunka šiek tiek daugiau nei 24 valandas.
Nors dauginimosi procesas yra greitas, jis nėra pats tiksliausias - kiekvieną kartą sukuriama daugybė mutavusių kopijų, kurios sujungiamos ir sukuria naujas padermes, nes virusas perduodamas tarp skirtingų žmonių.
Pvz., ŽIV-1 (viena ŽIV atmaina) yra 13 skirtingų potipių ir potipių, kurie yra susieti geografiškai, 15–20% potipių skirtumai ir iki 35% potipių skirtumai.
Tai ne tik iššūkis kuriant vakciną, bet ir todėl, kad kai kurios mutavusios padermės yra atsparios ART, o tai reiškia, kad kai kurie žmonės turi agresyvesnes viruso mutacijas.
Latentiniai rezervuarai
Be nuolat besivystančių ir mutuojančių ŽIV padermių, kitas iššūkis kuriant vakciną yra kažkas, vadinamas latentiniais rezervuarais. Jie nustatomi ankstyvoje ŽIV infekcijos stadijoje ir gali veiksmingai „paslėpti“ virusą nuo imuninio aptikimo, taip pat nuo ART poveikio.
Tai reiškia, kad jei gydymas kada nors bus nutrauktas, latentiškai užkrėstą ląstelę galima vėl suaktyvinti, todėl ląstelė vėl pradės gaminti ŽIV.
Nors ART gali slopinti ŽIV lygį, jis negali pašalinti latentinių ŽIV rezervuarų - tai reiškia, kad ART negali išgydyti ŽIV infekcijos.
Imuninis išsekimas
Taip pat yra iššūkis dėl imuninio išsekimo, atsirandančio dėl ilgalaikės ŽIV infekcijos. Tai laipsniškas imuninės sistemos gebėjimo atpažinti virusą ir pradėti tinkamą atsaką praradimas.
Bet kokio tipo ŽIV vakcina, gydymas nuo AIDS ar kitas gydymas turi būti sukurtas atsižvelgiant į imuninės sistemos išsekimą, ieškant būdų, kaip spręsti ir kompensuoti silpstančius žmogaus imuninės sistemos gebėjimus laikui bėgant.
Ankstyva pažanga
Nors pažanga, padaryta išgydant ŽIV, buvo lėta, vis dar žibėjo viltis, rodanti, kad mokslininkai gali priartėti prie plačiai veiksmingo gydymo.
Berlyno pacientas
Bene žinomiausias atvejis iki šiol buvo Timothy Brownas, taip pat žinomas kaip „Berlyno pacientas“, kuris laikomas pirmuoju žmogumi, kuris „funkciškai išgydytas“ nuo ŽIV.
Nepaisant savo monikro, Brownas gimė JAV, tačiau 1995 m., Studijuodamas Vokietijoje, buvo diagnozuotas ŽIV. Po dešimties metų jam buvo diagnozuota ūminė mieloidinė leukemija (AML), todėl jam reikėjo persodinti kamienines ląsteles, kad galėtų išgyventi vėžį.
Kai gydytojai atrado, kad Brownas sutampa su 267 donorais (daugelis žmonių neranda nė vieno atitikmens), jie nusprendė naudoti tą, kuris turėjo mutaciją, vadinamą CCR5-delta 32, manoma, kad gali sukelti ŽIV imunitetą.
Praėjus trims mėnesiams po 2007 m. Vasario transplantacijos, ŽIV Browno kraujyje nebebuvo nustatyta. Nors jam ir toliau buvo leukemijos komplikacijų ir prireikė papildomų kamieninių ląstelių transplantacijų, Browno ŽIV infekcija negrįžo. Taip buvo iki jo mirties 2020 metais nuo leukemijos.
Brighamo ir moterų ligoninės Bostone gydytojai bandė naudoti panašią kamieninių ląstelių transplantacijos techniką dviem pacientams 2008–2012 m., Tačiau nenaudojo donorų su delta 32 mutacija. Nors pacientai iš pradžių patyrė 10 ir 13 mėnesių nenustatomo ŽIV lygio, vėliau jie abu patyrė virusinį atsinaujinimą.
Londono pacientas
Buvo paskelbtas 2019 m. Tyrimas, kuriame pateikiama išsami informacija apie antrą asmenį - Adomą Castillejo, šį kartą žinomą kaip „Londono pacientą“, kuris taip pat buvo funkciškai išgydytas nuo ŽIV.
Jo padėtis buvo panaši į Browno, nes jis sirgo vėžiu, jam buvo taikoma chemoterapija, kad būtų sunaikinta imuninė sistema, o tada persodintos kamieninės ląstelės, naudojant donoro ląsteles su genetine mutacija, dėl kurios atsiranda ŽIV imunitetas.
Iki šiol yra klinikinių įrodymų, kad Castillejo 30 mėnesių sirgo ŽIV-1 remisija be aptinkamo viruso, galinčio nustatyti replikaciją, nors neaišku, ar jis tęsis.
Nors kamieninių ląstelių transplantacija naudojant ŽIV imunitetą galėjo būti sėkminga Brownui ir Castillejo, tai nėra kažkas, kas dabartine forma bus naudojama artimiausiu metu.
Šis daugiapakopis procesas yra ne tik brangus, bet ir susijęs su per daug galimos rizikos ir žalos pacientui.
Kadangi Brownas ir Castillejo abu sirgo vėžiu ir vis tiek jiems reikėjo persodinti kamienines ląsteles, buvo prasminga surasti donorą su delta 32 mutacija. Tačiau tai nėra perspektyvi galimybė vėžiui gydyti šį konkretų gydymo kursą.
Nepaisant praktinių gydymo apribojimų, šie atvejai mokslininkams suteikė įžvalgų, kurios reikšmingais būdais išplėtojo ŽIV gydymo tyrimus.
Kamieninių ląstelių genų terapija
Vienas iš gydymo būdų, rodančių pradinį potencialą, yra genų terapija, pagrįsta kamieninėmis ląstelėmis - šį požiūrį daugiausia informavo Browno atvejis.
Jo tikslas - atkurti ŽIV imuninę sistemą turintį žmogų, persodinant genų inžinerijos būdu sukurtas kraujodaros kamienines ląsteles anti-ŽIV genais, kurie gali ne tik atsinaujinti, bet ir daugintis bei diferencijuotis į subrendusias imunines ląsteles.
Ankstyvųjų kamieninių ląstelių pagrindu atliktų genų terapijos tyrimų metu buvo pasiekta tam tikra sėkmė.
2018 m. Atliktas tyrimas, kuriame dalyvavo ŽIV infekuotos pigtailių makakos beždžionės, parodė, kad genų redaguotų kamieninių ląstelių transplantacija sugebėjo žymiai sumažinti jų miegančių „virusinių rezervuarų“ dydį, kurie galėtų vėl suaktyvėti, kad gautų papildomas viruso kopijas.
Nuo to laiko padaryta papildoma pažanga su primatais. Remiantis 2021 m. Atliktu tyrimu, mokslininkai nustatė formulę, kuri numatytų idealią kamieninių ląstelių dozę, reikalingą ŽIV išgydyti.
Vis tiek dirbk
Nors šis metodas primatuoja primatus, jo jokiu būdu negalima pakartoti pasauliniu mastu.
Dabar tikslas yra pakartoti Browno ir Castillejo kamieninių ląstelių transplantacijų poveikį kitiems žmonėms, tačiau toksiškumo nereikėtų patirti pirmiausia chemoterapijai.
Iš esmės neutralizuojantys antikūnai
Kai kurie perspektyviausi vakcinos modeliai yra plačiai neutralizuojantys antikūnai (bNAbs) - retas antikūnų tipas, galintis nukreipti daugumą ŽIV variantų.
BNAbs pirmą kartą buvo atrasti keliuose ŽIV elito kontrolieriuose - žmonėms, kurie, atrodo, turi galimybę slopinti viruso replikaciją be ART ir nerodo jokių ligos progresavimo požymių. Kai kurie iš šių specializuotų antikūnų, pavyzdžiui, VRC01, gali neutralizuoti daugiau nei 95% ŽIV variantų.
Šiuo metu vakcinų tyrėjai bando skatinti bNAb gamybą.
2019 m. Tyrimas, kuriame dalyvavo beždžionės, rodo pažadą. Gavę vieną ŽIV vakcinos šūvį, šeši iš 12 beždžionių tyrimo metu sukūrė antikūnus, kurie žymiai atitolino infekciją ir dviem atvejais net užkirto kelią.
bNAbs rodo pažadą
Šis požiūris vis dar yra ankstyvoje bandymų su žmonėmis stadijoje, nors 2020 m. Kovo mėn. Buvo paskelbta, kad mokslininkai pirmą kartą sugebėjo sukurti vakciną, kuri paskatino žmogaus ląsteles generuoti bNAbs.
Tai yra reikšmingas įvykis praėjus keleriems metams po ankstesnių tyrimų, kuriuos iki šio momento stabdo tvirto ar specifinio bNAb atsako nebuvimas.
Latentos pakeitimas
Kol mokslininkai nesugebės „išvalyti“ latentinių ŽIV rezervuarų, mažai tikėtina, kad kokia nors vakcina ar terapinis būdas virusą išnaikins iki galo.
Kai kurie agentai, įskaitant vėžio terapijoje vartojamus HDAC inhibitorius, pasirodė žadantys, tačiau vis tiek nepavyko pasiekti aukšto klirenso, nerizikuojant toksiškumu. Be to, mokslininkai išlieka nežinomi, kokie šie rezervuarai iš tikrųjų yra.
Vis dėlto tikimasi, kad latentą pakeičiančio agento ir vakcinos (ar kitų sterilizuojančių medžiagų) derinys gali būti sėkmingas taikant gydomąją, eksperimentinę strategiją, vadinamą „spardyk ir nužudyk“ (dar vadinamą „šoku ir nužudyk“). kad šiuo metu yra tiriamas.
Kick-and-kill strategija
Tai dviejų pakopų procesas:
- Pirma, vaistai, vadinami latentą pakeičiančiais agentais, naudojami imuninės ląstelėse pasislėpusio latentinio ŽIV aktyvavimui („smūgio“ ar „šoko“ dalis).
- Tada, kai imuninės ląstelės bus vėl suaktyvintos, organizmo imuninė sistema arba vaistai nuo ŽIV gali nukreipti ir užmušti reaktyvuotas ląsteles.
Deja, vien latentą keičiantys agentai negali sumažinti viruso rezervuarų dydžio.
Kita latentinio pasikeitimo strategija gali apimti PD-1 inhibitorius, tokius kaip Keytruda (pembrolizumabas), kurie parodė pažadą išvalyti virusų rezervuarus, tuo pačiu galėdami pakeisti imuninį išsekimą.
PD-1 veikia kaip imuninis kontrolinis taškas ir pirmiausia yra išreikštas nuolat užkrėstų ląstelių paviršiuje. Bet šiuo metu vis dar neaišku, ar PD-1 vaidina funkcinį vaidmenį ŽIV latentui ir rezervuaro patvarumui.
Žodis iš „Wellwell“
Nors daroma pažanga siekiant išgydyti ŽIV, per anksti pasakyti, kada gali įvykti lūžis.
Laimei, mokslininkai padarė didelę pažangą ŽIV prevencijos srityje, ypač taikydami profilaktiką prieš poveikį (arba PrEP). „PrEP“ idėja yra suteikti žmonėms, turintiems didelę riziką užsikrėsti ŽIV, bet neužkrėstiems, galimybę užkirsti tam kelią, geriant tabletę kartą per dieną. Teisingai ir nuosekliai vartojant, PrEP sumažina riziką užsikrėsti ŽIV nuo sekso maždaug 99%, o švirkščiant narkotikus - 74%.
Kol nebus rastas vaistas, geriausias rezultatas žmonėms, sergantiems ŽIV, yra antiretrovirusinis gydymas, kuris gali sumažinti su ŽIV susijusių ligų riziką ir išlaikyti gyvenimo trukmę tiems, kurie gyvena JAV, panašiu ilgumu, kaip ir tiems, kurie to nepadaro. turi ŽIV.
