Kada HAART tapo menu?

Antiretrovirusinis gydymas naudojamas ŽIV gydymui ir susideda iš vaistų, blokuojančių skirtingas viruso replikacijos ciklo stadijas, derinio. Tokiu būdu virusas gali būti nuslopintas iki neaptinkamo lygio, kur jis gali padaryti organizmui mažai žalos.

Kombinuoto antiretrovirusinio gydymo efektyvumą mokslininkai pirmą kartą pranešė 1996 m. Tarptautinėje AIDS konferencijoje Vankuveryje, pavadinę HAART (labai aktyvus antiretrovirusinis gydymas) metodą.

Šiandien HAART terminas vartojamas rečiau ir jį medicinos literatūroje iš esmės išstūmė supaprastintas ART (antiretrovirusinis gydymas). Terminijos pasikeitimas yra ne tik semantika; tai atspindi ŽIV terapijos tikslų ir naudos pasikeitimą ir žingsnį nuo to, ką istoriškai reiškė HAART.

Prieš HAART

Kai 1982 m. Jungtinėse Valstijose buvo nustatyti pirmieji ŽIV atvejai, mokslininkai suskubo ieškoti būdų, kaip gydyti virusą, kuris šiuolaikinėje medicinoje turėjo mažai pirmenybės.

Praėjo penkeri metai, kol 1987 m. Kovo mėn. JAV maisto ir vaistų administracija (FDA) patvirtino pirmąjį antiretrovirusinį vaistą, vadinamą AZT (zidovudinu). Tai suteikė visuomenei pirmą įsitikinimą, kad liga, dažniausiai laikoma mirties bausmė, vieną dieną gali būti kontroliuojama.

Nepaisant ankstyvo proveržio, AZT teikė tik nedidelę naudą, padidindama išgyvenimo laiką vidutiniškai 24 mėnesiais.

Sparčiai vystantis atsparumui vaistams, narkotikai buvo vartojami vis dažniau, o toksinis vaisto poveikis vartotojams dažnai sukeldavo sunkią anemiją, kepenų sutrikimus ir kitas netoleruotinas komplikacijas.

Iki 1988 m. Greitai buvo patvirtinti trys kiti vaistai - „Hivid“ (ddC, zalcitabinas), „Videx“ (ddI, didanozinas) ir „Zerit“ (d4T, stavudinas). Jie buvo naudojami kartu su terapija, siekiant dar labiau pratęsti gyvenimo trukmę. Nors jie tikrai padėjo, jie pasirodė net toksiškesni nei AZT ir reikalavo sudėtingo dozavimo grafiko, dažnai vartojant kelias dozes visą dieną ir naktį.

Tyrėjai greitai suprato, kad šie vaistai - ir kiti, tokie kaip Viramune (nevirapinas) ir Epivir (3TC, lamivudinas) - nepavyko pasiekti ilgalaikės kontrolės, nes visi jie turėjo panašius veikimo mechanizmus ir blokavo tik vieną iš septynių viruso replikacijos ciklas.

Buvo pasiūlyta, kad taikant kitus etapus virusas turėtų daug mažiau galimybių daugintis ir jį būtų galima visiškai kontroliuoti. Šis pažadas buvo pradėtas įgyvendinti 1995 m., Įvedus naują antiretrovirusinių vaistų klasę, vadinamą proteazių inhibitoriais (PI).

HAART atėjimas

1995 m. FDA patvirtino pirmąjį proteazių inhibitorių, vadinamą Invirase (sakvinaviru). Skirtingai nuo kitų to meto antiretrovirusinių vaistų, kurie blokavo viruso gebėjimą „užgrobti“ ląstelės genetinę mašiną ir paversti ją ŽIV gaminančia gamykla, PI užblokavo viruso galimybes surinkti naujas savo kopijas iš struktūrinių baltymų.

Šis požiūris „vienas du“ pasirodė esąs vis didėjančios pandemijos posūkio taškas.

1996 m. Vankuveryje vykusioje konferencijoje buvo pranešta, kad strategiškai vartojant tris vaistus iš kiekvienos iš dviejų klasių pavyko pasiekti ir išlaikyti nenustatomą viruso apkrovą, veiksmingai paverčiant ligą remisija.

Naujas požiūris buvo greitai pavadintas HAART ir iškart įgyvendintas kaip priežiūros standartas. Per trejus trumpus metus mirė nuo ŽIV Jungtinėse Amerikos Valstijose ir Europoje daugiau nei 50% - tai pirmasis toks nuosmukis nuo pandemijos pradžios.

Nepaisant to, HAART buvo toli gražu ne tobulas, o vidutinė gyvenimo trukmė, nors ir labai pagerėjo, vis tiek buvo mažesnė nei visos populiacijos. Amžių sandūroje dvidešimtmetis, gydantis antiretrovirusinį gydymą, gali gyventi iki 50-ųjų pradžios.

Šiame kontekste „labai efektyvus“ rodė HAART ribotumą, kaip ir jo naudą.

Už HAART

Iki 2000 m. Neišvengiamai paaiškėjo turimų antiretrovirusinių vaistų apribojimai. Nepaisant jų sugebėjimo slopinti virusus, jie gali būti labai sudėtingi vartotojui dėl kelių skirtingų priežasčių:

• To meto proteazių inhibitoriai buvo siejami su galimai sunkiu metaboliniu poveikiu, įskaitant lipodistrofiją (kartais kūno kultūrų persiskirstymą), atsparumą insulinui ir širdies aritmijas.
• AZT, „Zerit“ ir kiti vaistai, priskiriami nukleozidų atvirkštinės transkriptazės inhibitoriams (NRTI), gali sukelti sunkią periferinę neuropatiją ir potencialiai gyvybei pavojingą pieno rūgšties acidozę.
• To meto vaistai buvo mažiau „atlaidūs“ ir priklausė nuo greito atsparumo vaistams vystymosi, jei gydymas buvo laikomasi mažiau nei tobulai. Kai kurie ne nukleozidų atvirkštinės transkriptazės inhibitoriai (NNRTI), pvz., „Viramune“, gali sukelti atsparumą tik su viena viruso mutacija. .
• Kai kuriems proteazių inhibitoriams, pavyzdžiui, „Invirase“, prireikė trijų kapsulių kas 8 valandas - tai buvo daugeliui sunkiai palaikoma schema.

Šios problemos buvo tokios problemiškos, kad HAART buvo paprastai atidėtas, kol imuninė funkcija nukrito žemiau tam tikros ribos (būtent CD4 skaičius buvo mažesnis nei 350). Ankstyvo gydymo rizika tuo metu buvo didesnė už naudą.

Visa tai pasikeitė 2001 m., Įvedus „Viread“ (tenofoviro dizoproksilio fumaratas) - naujo tipo NRTI, kuris turėjo daug mažiau šalutinių poveikių, galėjo įveikti gilų pasipriešinimą ir reikalavo tik vienos tabletės kasdien.

Iki 2005 m., Ilgėjant vidutinei gyvenimo trukmei ir mažėjant mirtingumui, mokslininkai sugebėjo įrodyti, kad diagnozės metu gydant ŽIV buvo išvengta sunkių su ŽIV susijusių ir ligų stebina 61%.

Visuotiniam diagnozės gydymui tapus nauju standartu visame pasaulyje, medicinos bendruomenė pradėjo naudoti ART apibūdinti terapinį metodą, kuris dabar buvo ne tik „labai efektyvus“.

Menas šiandien

Pagrindinis skirtumas tarp 9-ojo dešimtmečio pabaigos / 2000-ųjų pradžios HAART ir ART šiandien yra tas, kad ŽIV tikrai galima laikyti lėtine, valdoma liga. 20-metis, kuriam diagnozuota ŽIV, šiandien gali gyventi ne tik 70-ies metų amžiaus, bet ir tai padaryti saugesniais, ilgiau trunkančiais ir lengviau vartojamais vaistais.

Naujesnės narkotinės medžiagos ir jų klasės

Pastaraisiais metais buvo sukurtos naujesnės antiretrovirusinių vaistų klasės, skirtos virusui atakuoti įvairiais būdais. Vieni užkerta kelią ŽIV prisijungimui prie ląstelių-šeimininkų (patekimo / prisijungimo inhibitoriai), o kiti blokuoja viruso kodavimo integraciją į ląstelės-šeimininkės branduolį (integrazės inhibitoriai).

Be to, buvo sukurtos naujesnės PI, NRTI ir NNRTI versijos, kurios siūlo geresnę farmakokinetiką (vaistų aktyvumą), mažiau šalutinių poveikių ir geresnius atsparumo vaistams profilius.

Vienas tokių pavyzdžių yra atnaujinta „Viread“ versija, vadinama tenofoviro alafenamidu (TAF). Užuot tiekęs vaistą tiesiogiai, TAF yra neaktyvus „provaistas“, kurį organizmas paverčia tenofoviru. Tai sumažina dozę nuo 300 mg iki 25 mg, gaunant tuos pačius klinikinius rezultatus, kartu sumažinant inkstų problemų, susijusių su Viread vartojimu, riziką.

Fiksuotos dozės kombinuoti vaistai

Dar viena pažanga terapijoje yra fiksuotų dozių derinių (FDC) vaistų, kurie gali suteikti pilną terapiją, vartojant tik vieną tabletę per parą, kūrimas. Šiandien yra 13 šių vaistų, kuriuos patvirtino FDA, 13.

Vienų tablečių formos ne tik pagerino jų laikymosi lygį, bet ir įrodo, kad žymiai sumažina sunkių ligų ir hospitalizavimo riziką, palyginti su kelių tablečių antiretrovirusiniais vaistais.

Iš naujo apibrėžti kombinuotą terapiją

HAART terminas jau seniai yra trigubų vaistų terapijos sinonimas. Nors tiesa, kad ART paprastai susideda iš trijų ar daugiau antiretrovirusinių vaistų, pagerėjusi farmakokinetika leido ŽIV gydyti tik dviem antiretrovirusiniais vaistais.

2019 m. FDA patvirtino pirmąją pilną dviejų vaistų terapiją, vadinamą „Dovato“, kuri sujungia naujesnės kartos integrazės inhibitorių, vadinamą dolutegraviru, senesnį NRTI, vadinamą lamivudinu. Šis derinys pasirodė esąs toks pat veiksmingas kaip standartinė triguba terapija, turinti mažiau šalutinių poveikių.

Toliau vartojant ART apibrėžimą ant ausies, 2021 m. Buvo išleista injekcinė terapija, žinoma kaip „Cabenuva“.

Cabenuva yra pirmojikartą per mėnesįterapija, leidžianti pasiekti ilgalaikį viruso slopinimą atliekant vieną integrazės inhibitoriaus kabotegraviro injekciją ir vieną naujesnio NNRTI, vadinamo rilpivirinu, injekciją.

Tokie pasiekimai iš naujo apibrėžia, ką reiškia ART ir kuo jis gali tapti.

Žodis iš „Wellwell“

Nors antiretrovirusinės terapijos tikslai išlieka tie patys, ART šiandien yra tik žvilgsnio panašus į praeities HAART. Be išimties, gydymo nauda gerokai nusveria bet kokį susirūpinimą dėl vaistų ar jų šalutinių poveikių.

Be to, nauda taikoma neužkrėstiems. Žymūs tyrimai, paskelbti 2019 m. LeidimeTheLancetpadarė išvadą, kad ŽIV užsikrėtę žmonės, pasiekę neaptinkamą virusą, neturi jokių galimybių užkrėsti kitus.

Šie veiksniai dar labiau pabrėžia ŽIV testavimo poreikį ir parodo, kodėl JAV Prevencinių tarnybų darbo grupė rekomenduoja atlikti vienkartinį ŽIV tyrimą visiems amerikiečiams nuo 15 iki 65 metų kaip įprasto gydytojo vizito dalį.