Adrenoleukodistrofijos (ALD) apžvalga

Adrenoleukodistrofija (ALD) yra paveldimas degeneracinis sutrikimas, kai membrana aplink nervines ląsteles, vadinama mielinu, pradeda irti. Ligai progresuojant, ALD gali sukelti daugybę neurologinių simptomų, įskaitant hiperaktyvumą, traukulius, motorinių įgūdžių praradimą, kalbos ir klausos problemas, apakimą ir galiausiai nereaguojančią demenciją. Pasaulio dėmesį atkreipė per 1992 m. FilmąLorenzo aliejus, ALD kartais dar vadinama Lorenzo aliejaus liga.

ALD yra itin retas genetinis sutrikimas, paveikiantis vieną iš 20 000–50 000 individų visame pasaulyje ir daugiausia vyrus. Jį galima galutinai diagnozuoti atlikus genetinį testą, kuris X chromosomoje gali aptikti mutaciją, vadinamą ABCD1. Tas pats testas gali būti naudojamas atliekant prenatalinį, naujagimio ir išankstinio nusistatymo patikrinimą.

Nors simptomai gali pasireikšti nuo ankstyvos vaikystės iki vėlesnių suaugusiųjų, labiausiai nukenčia jaunesni berniukai, kurių mirtis paprastai pasireiškia nuo vienerių iki 10 metų nuo pirmojo simptomų pasireiškimo.

Paveldėjimo modeliai

ALD simptomai gali skirtis priklausomai nuo lyties ir gyvenimo etapo, kai jie pirmą kartą pasireiškia. ALD yra su X susijęs recesyvinis sutrikimas, reiškiantis, kad genetinė mutacija yra X chromosomoje, viena iš dviejų, lemiančių asmens lytį. Patelės turi dvi X chromosomas (XX), o vyrai - vieną X ir vieną Y chromosomą (XY).

Paprastai tariant, vyrus labiausiai veikia su X susijęs recesyvinis sutrikimas, o moterys dažniausiai yra mutacijos nešėjos. Tam yra kelios priežastys:

• Jei pora turi berniuką, motina su XCD chromosoma prisidės su ABCD1 mutacija, o tėvas - su Y chromosoma. Kadangi daugumoje motinų bus viena paveikta X chromosoma ir viena normali X chromosoma, berniukas turės 50/50 galimybę paveldėti ALD.
• Jei pora turi mergaitę, labai retai motina ir tėvas prisideda prie ABCD1 mutacijos. Daugeliu atvejų mergina turės vieną normalią X chromosomą. Tokiu atveju liga gali išsivystyti, bet būti kur kas lengvesnė, nes normali X chromosoma dominuos X chromosomoje su recesyvine ABCD1 mutacija.

Priežastys

Dėl ABCD1 geno mutacijos išsenka baltymas, kurio organizmui reikia skaidyti riebalų molekules, žinomas kaip labai ilgos grandinės riebalų rūgštys (VLCFA). Atrodo, kad dėl to susikaupęs VLCFA turi uždegiminį poveikį, palaipsniui naikinantis baltųjų smegenų medžiagą turinčių ląstelių mielino apvalkalą. Tai taip pat tiesiogiai pažeidžia antinksčių ir sėklidžių, kurie abu gamina hormonus, funkciją.

Kodėl šios ląstelės yra paveiktos, o ne kitos - vis dar neaišku, atsižvelgiant į tai, kad VLCFA koncentracija visame kūne bus vienoda. Be to, didelė VLCFA koncentracija kraujyje nebūtinai atitinka ALD simptomus. Tiesą sakant, kai kuriems žmonėms, turintiems didelę koncentraciją, simptomai bus lengvesni, o moterų kraujyje kartais bus visiškai normalios VLCFA vertės.

Apskritai, nors 99 proc. Vyrų, turinčių ABCD1 mutaciją, VLCFA koncentracija bus nenormali.

Simptomai

Net jei vaikas paveldi ABCD1 mutaciją, simptomai, kuriuos jie gali patirti, gali smarkiai skirtis. Galų gale gali būti daug skirtingų mutacijos variantų (genotipų), kurių kiekvienas atitinka skirtingą ligos (fenotipo) išraišką.

Nors mokslininkai dar iki galo nesupranta šių variantų, jie galėjo apibūdinti fenotipus, remdamiesi bendromis vyrų ir moterų savybėmis, ypač ligos pradžios amžiumi ir tipine ligos eiga.

Vyrai ALD fenotipai

Maždaug 35 procentai ALD atvejų išsivysto iki 11 metų amžiaus. Nors 21–37 metų vyrai atstovauja dar didesnei grupei (46 proc.), Ligos apraiškos dažnai būna ne tokios sunkios ir kai kuriais atvejais niekada negali progresuoti ilgiau nei tam tikras etapas.

Keturis dažniausiai pasitaikančius vyrų fenotipus galima plačiai apibūdinti taip:

• Vaikystės smegenų ALD pasireiškia nuo 4 iki 8 metų amžiaus ir yra susijęs su neurologinės funkcijos, įskaitant dėmesio sutrikimą, emocinį nestabilumą, hiperaktyvumą ir sutrikdantį elgesį, sumažėjimu ir sukelia traukulius, spastiškumą, šlapimo nelaikymą, motorinių įgūdžių praradimą, apakimą. ir galimai nereaguojanti demencija.
• Paauglio ALD pasireiškia nuo 11 iki 21 su tokiais pat simptomais, kaip ir vaikų smegenų ALD, nors ir vystosi lėčiau.
• Adrenomieloneuropatija (AMN) pasireiškia tarp 21 ir 37 ir jai būdingas progresuojantis nervų skausmas (neuropatija), sutrikusios motorinės ir sensorinės funkcijos bei seksualinė disfunkcija. Apie 40 procentų pereis į smegenų ALD.
• Suaugusiųjų ALD yra tipas, kuriam būdingi visi smegenų ALD požymiai, tačiau be ankstesnių AMN simptomų.

Daugelis berniukų, sergančių ALD, jaunesni nei 8 metų, nepatirs smegenų formos, o vietoj jų išsivystys Addisono liga - sutrikimas, kai antinksčiai negamina pakankamai hormonų, kad organizmas galėtų normaliai funkcionuoti. Taip pat žinomas kaip antinksčių nepakankamumas, simptomai dažniausiai būna nespecifiniai ir apima nuovargį, pykinimą, odos patamsėjimą ir galvos svaigimą stovint.

Yra keletas ABCD1 mutaciją turinčių asmenų, kuriems ALD simptomai visiškai nepasireiškia. Sunku pasakyti, kiek jų skiriama, kad ALD dažniausiai diagnozuojama tik tada, kai pasireiškia simptomai. Tik atlikus naujagimio patikrinimą vaikas gali būti atpažintas ir sekamas (daugiau apie tyrimus rasite žemiau).

Moterų ALD simptomai

Moterų ALD simptomai linkę vystytis tik suaugus ir bus žymiai lengvesni nei vyrai. Tiesą sakant, dauguma moterų iki 30 metų be simptomų. Vienintelė išimtis yra Addisono liga, kuri gali užklupti bet kokio amžiaus, tačiau ja serga tik maždaug 1 procentas moterų, sergančių ALD.

Paprastai tik po 40 metų pasireiškia būdingi simptomai, kurie paprastai klasifikuojami pagal šiuos fenotipus:

• Lengva mielopatija paveiks 55 procentus moterų, sergančių ALD, sukeldama nenormalius ir kartais nemalonius pojūčius kojose bei perdėtus refleksus.
• Vidutinei ar sunkiai mielopatijai, pasireiškiančiai 15 procentų moterų, būdingi vyrų AMN simptomai, nors ir lengvesni.
• Smegenų ALD pažeidžia tik apie 2 procentus moterų, sergančių ALD.

Diagnozė

ALD gali būti sunku pastebėti, nes liga turi tiek daug variantų ir dažnai yra painiojama su kitais dažniau pasitaikančiais sutrikimais, ypač ankstyvosiose stadijose. Tai apima dėmesio deficito / hiperaktyvumo sutrikimą (ADHD) ir išsėtinę sklerozę (MS), kitą ligą, kurią sukelia nervų demielinizacija.

Įtariant ALD, pirmas žingsnis būtų išmatuoti VLCFA koncentraciją kraujo mėginyje. Tai atliekama bandymu, vadinamu dujų chromatografijos ir masės spektrometrija, kuris gali aptikti ir išmatuoti konkrečius junginius pagal jų šviesą sugeriančias savybes. Jei VLCFA vertės yra aukštos, genetiniai tyrimai būtų atliekami siekiant patvirtinti ABDC1 mutacijos buvimą.

Jei nustatomi smegenų simptomai, gali būti paskirtas vaizdo tyrimas, vadinamas magnetinio rezonanso įsivaizdavimu (MRT). MRT, naudojant magnetinius laukus ir radijo bangas organams vizualizuoti, gali išmatuoti nedidelius smegenų baltosios medžiagos pokyčius. Pokyčius, jei tokių yra, galima išmatuoti sistema, vadinama „Loes“ balu, įvertinančiu smegenų anomalijų sunkumą skalėje nuo 0 iki 34. Bet koks didesnis nei 14 balų skaičius laikomas sunkiu.

ALD atranka

Genetiniai tyrimai taip pat gali būti naudojami tiriant nėščias moteris ir naujagimius dėl ABCD1 mutacijos. ALD buvo įtrauktas į rekomenduojamą vienodą atrankos skydą (RUSP), federalinį genetinių ligų sąrašą, rekomenduojamą atlikti valstybinius naujagimių atrankos testus, 2016 m.

Atrankos iššūkis, žinoma, yra tas, kad ABCD1 mutacijos buvimas negali numatyti, kiek sunkūs gali būti simptomai. Kita vertus, tai gali padėti užtikrinti, kad gydymas būtų teikiamas nedelsiant, jei ir kai atsiras simptomų.

Genetinis testas taip pat gali būti naudojamas ikiteisminio tyrimo metu. Tokiu atveju, jei moteris atliks ABCD1 mutacijos testą, o tai reiškia, kad viena iš jos X chromosomų turi ABCD1 mutaciją, pora turės 50 proc. Tikimybę susilaukti vaiko tam tikros formos ALD. Jei motinos testas yra teigiamas, galima patikrinti ir tėvą, tačiau labai mažai tikėtina, kad jis taip pat nešiotų ABCD1 mutaciją, nebent jis serga ALD ir jam nebuvo diagnozuota.

Gydymas

Ankstyvas ABCD1 mutacijos nustatymas yra gyvybiškai svarbus norint veiksmingai gydyti ALD. Iš šiuo metu taikomų gydymo būdų tik kraujo kamieninių ląstelių transplantacija (taip pat žinoma kaip kraujodaros kamieninių ląstelių transplantacija) gali sustabdyti mielino praradimą, kuris yra pagrindinis smegenų ALD vystymuisi.

Tuo tarpu hormonų pakaitinė terapija gali būti naudojama Adisono ligai gydyti. Savo ruožtu Lorenzo aliejus, dietinė intervencija, išlieka labai prieštaringai vertinamas gydymas, o klinikinių įrodymų, patvirtinančių jo naudojimą, yra nedaug.

Kamieninių ląstelių transplantacija

Hematopoetinių kamieninių ląstelių transplantacija (HSCT) yra sudėtingas procesas, kurio metu ALD sergančiam vaikui pirmiausia būtų taikoma didelė chemoterapijos dozė ir galbūt radiacija, kad susilpnėtų imuninė sistema, kad ji neatmestų paaukotų kamieninių ląstelių. Vėliau iš suderinto donoro kamieninės ląstelės būtų surinktos iš kaulų čiulpų arba cirkuliuojančio kraujo ir perpiltos į recipientą.

Kai kaulų čiulpai pradeda „įsisavinti“ šias ląsteles, jie pradės gaminti baltymus, galinčius suskaidyti susikaupusį VLCFA, paprastai per kelis mėnesius ar net savaites.

Nors įrodyta, kad HSCT prailgina gyvenimą ir užkerta kelią pražūtingesniems ALD aspektams, gydymo veiksmingumas gali skirtis. Be to, pats procesas yra toks sudėtingas, kad kai kurie vaikai, netekę imuninės gynybos, mirs nuo infekcijos, kol nebus pasiekta gydymo nauda. Būtent dėl ​​šios priežasties HSCT atliekamas tik tuo atveju, jei išsivysto smegenų ALD simptomai, būtent berniukams ar vyrams.

Pirmoji sėkminga transplantacija įvyko 1990 m., O vėliau atsirado daugybė kitų. Berniukai reaguoja geriau nei suaugusieji ir paprastai pastebimai pagerina savo „Loes“ balus (smegenų anomalijų sunkumo įvertinimas, nustatytas MRT). Nors transplantacija nebūtinai pagerina visus simptomus, ji, atrodo, užkerta kelią tolesniam neurologinės ar psichinės funkcijos pablogėjimui, rodo Minesotos universiteto tyrimai.

Vienintelis dalykas, kurio HSCT neatstato, yra antinksčių nepakankamumas.

Atliekant vyrus, HSCT, atrodo, sustabdo, o ne pakeičia ALD simptomus. Nors psichinė funkcija paprastai būna stabilizuota, nepaisant gydymo, motorinės funkcijos paprastai blogėja. Be to, remiantis Paryžiaus ligoninės „Necker-Enfants Malades“ tyrimu, su transplantacija susijusios mirties rizika yra didelė. Iš 14 tyrime dalyvavusių suaugusių vyrų šeši mirė dėl tiesioginės infekcijos po transplantacijos.

Hormonų pakaitinė terapija

Kadangi antinksčių nepakankamumas, dar žinomas kaip Addisono liga, negali būti panaikintas persodinant kamienines ląsteles, norint pakeisti hormonus, kurių negamina antinksčiai, reikia pakaitinės hormonų terapijos (PHT).

Priklausomai nuo simptomų sunkumo, tai gali būti:

• Geriamieji kortikosteroidai, tokie kaip prednizonas ar Cortef (hidrokortizonas), vartojami nuo vieno iki trijų kartų per parą
• Geriamasis Florinef (fludrokortizono acetatas) vartojamas vieną ar du kartus per parą

Kortikosteroidų injekcijos gali būti atliekamos, jei netoleruojate geriamųjų variantų. Šalutinis PHT poveikis yra:

• Pykinimas
• Galvos skausmas
• Nemiga
• Nuotaika keičiasi
• Lėtas žaizdų gijimas
• Lengvos mėlynės
• Raumenų silpnumas
• Menstruacijų pokyčiai
• Spazmai
• Aukštas kraujo spaudimas
• Osteoporozė
• Glaukoma

Lorenzo aliejus

Lorenzo aliejus buvo Augusto ir Michaela Odone sukurtas gydymas 1985 m. Kaip paskutinė pastanga išgydyti jų sūnų Lorenzo, kuris jau buvo patyręs sunkius ALD smegenų simptomus. Iš pradžių buvo manoma, kad gydymas, apimantis rapsų aliejų ir alyvuogių aliejų, sustabdo ir netgi pakeičia ligos eigą.

Nors Lorenzo aliejus iš tikrųjų gali normalizuoti VLCFA koncentraciją kraujyje, neįrodyta, kad jo naudojimas lėtina neurologinį pablogėjimą arba pagerina antinksčių funkciją. Tai rodo, kad VLCFA vaidina mažiau vaidmens ligos progresavimui, kai tik ji bus nustatyta.

Be to, nėra įrodymų, kad Lorenzo aliejus gali arba užkirsti kelią ALD vystymuisi, arba atidėti jų vystymąsi žmonėms, turintiems ABCD1 mutaciją ir neturintiems simptomų, dar labiau pabrėžiant, kiek vis dar turime sužinoti apie ligą.